La longevidad puede estar asociada a la capacidad de sentir los olores de las sustancias nocivas

En gusanos nematodos expuestos a un compuesto exhalado por una bacteria patogénica, científicos detectaron la activación de un circuito neural que redundó en un incremento del tiempo de vida y en una menor agregación de proteínas, una de las causas de las enfermedades neurodegenerativas. Este hallazgo señala caminos hacia la búsqueda de tratamientos contra dolencias asociadas al envejecimiento

Por André Julião  |  Agência FAPESP – La sensación de repugnancia ante un mal olor puede constituir una señal indicativa de la capacidad de los organismos para protegerse contra las sustancias nocivas y así vivir más. Al menos esto es lo que sucede con los nematodos de la especie Caenorhabditis elegans.

Si bien en apariencia son muy distintos a los humanos, ha venido utilizándose a estos gusanos desde hace cerca de 50 años como modelos para la realización de estudios biológicos. Entre las ventajas que ofrecen, puede mencionarse que poseen un sistema nervioso sencillo, además de pocas células y genes, aunque muchos con las mismas funciones que tenemos. Asimismo, tienen un tiempo de vida corto, de 17 días en promedio, ideal para la concreción estudios de envejecimiento.

En el marco de una investigación publicada en la revista Nature Aging, se demostró que un compuesto exhalado por bacterias patogénicas genera no solamente la aversión del animal, que se aparta para evitar el peligro. El olor dispara también un circuito neural que induce una respuesta en otros tejidos del C. elegans.

Esta respuesta incluye el procesamiento más eficiente de las proteínas tóxicas, aparte de un control de la agregación de estas y de otras proteínas que él mismo produce. La relevancia de esto radica en que, en los humanos, esta acumulación es uno de los factores asociados a enfermedades neurodegenerativas tales como el alzhéimer y el párkinson.

“Al utilizar el olfato para detectar peligros en el ambiente, eleva las respuestas de estrés antes incluso de hallar a la bacteria patogénica. La percepción del olor previno también la agregación de proteínas implicada en las enfermedades y aumentó la longevidad”, comenta Evandro Araújo de Souza, primer autor del estudio realizado durante su posdoctorado en el Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council (MRC), en el Reino Unido.

Araújo de Souza es uno de los 32 científicos contemplados en el Proyecto Generación de la FAPESP, que apoya investigaciones basadas en ideas audaces desarrolladas por investigadores en comienzo de carrera con excelente potencial (lea más en portugués, en: fapesp.br/16022/). En el mes de septiembre, él dio los próximos pasos del estudio en el Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en Brasil, donde lleva adelante el proyecto intitulado “Los mecanismos de regulación de la proteostasis por parte del sistema nervioso en los tejidos periféricos”.

El olor del peligro

En este estudio, los nematodos expuestos al odorante conocido como 1-undeceno tuvieron un mayor tiempo de vida que los que no estuvieron en contacto con el olor exhalado por las bacterias. Las respuestas al estímulo se visualizaron en el intestino, lo que muestra la existencia de un circuito que conecta el olfato con el resto del cuerpo.

“Este trabajo sugiere que el manipuleo de la percepción de sustancias químicas podrá algún día convertirse en una ruta para la intervención en casos de enfermedades neurodegenerativas y relacionadas con la edad”, explica Rebecca Taylor, investigadora del Laboratorio de Biología Molecular del MRC y coordinadora del estudio.

“No obstante, deberán realizarse más trabajos a los efectos de determinar si ciertas vías de señalización celular y mecanismos similares operan en humanos”, dice.

Los investigadores remarcan que otros estudios han demostrado que los ratones poseen un circuito neural que une el cerebro con el hígado cuando estos animales sienten el olor de ciertos alimentos. Por eso tiene sentido pensar que cuando se estimula al sistema nervioso de los mamíferos, este también puede generar respuestas en otros órganos, tal como sucede con los nematodos.

“Si encontramos una molécula que efectúe la mediación de este circuito que va desde la percepción del olor hasta la respuesta del organismo, podremos contar con un camino prometedor en la búsqueda de nuevos tratamientos”, comenta Araújo de Souza.

El circuito parcialmente develado

Para arribar a estos resultados, los investigadores pusieron a los nematodos en placas distintas a las de los odorantes. Este procedimiento era necesario para demostrar que no era el contacto directo con las sustancias lo que generaba aversión sino su olor.

Los odorantes empleados son exhalados por bacterias tales como Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, perjudiciales para estos animales. Tres de dichos compuestos, incluido el 1-undeceno, quedaron vinculados a las respuestas aversivas en C. elegans. Los investigadores decidieron enfocar los experimentos subsiguientes en el 1-undeceno, que inducía la aversión sin mostrar toxicidad.

Al analizar a los animales expuestos a dicha sustancia, los científicos observaron la activación de la llamada respuesta a proteínas mal plegadas del retículo endoplasmático (UPR^ER, por sus siglas en inglés) en el intestino de los animales. Se trata de una defensa del organismo que desencadena mecanismos de reparación o de eliminación de las proteínas defectuosas.

Cuando los nematodos sufrían mutaciones en dos genes que regulan la acción de la UPR^ER (ire-1 y xbp-1), no se concretaba la activación de la respuesta en presencia del 1-undeceno. Esto indica que esta vía de señalización celular es esencial para la activación de UPR^ER que la sustancia efectúa. Otros experimentos confirmaron este resultado.

Los investigadores expusieron luego al 1-undeceno a otra serie de animales mutantes que presentan un defecto en la producción de neurotransmisores importantes, tales como la serotonina, la dopamina y la glutamina, entre otros. No fue posible detectar un papel para ninguna de esas moléculas.

Fue entonces cuando los autores dirigieron sus miradas hacia DAF-7. En nematodos, esta proteína y el gen de idéntico nombre son equivalentes a la TGF-β existente en mamíferos, en los cuales posee un papel importante en los circuitos neurales que gobiernan conductas como la aversión a patógenos.

En los experimentos, cuando se inhibía la producción de DAF-7, la UPR^ER no se activaba por la exposición a la sustancia que normalmente provoca la aversión, lo que demuestra su papel en esta respuesta.

“Tenemos así un buen camino para seguir a partir de ahora, aún más porque se trata de una proteína acerca de la cual existe una equivalente en humanos”, culmina diciendo Araújo de Souza.

Puede leerse el artículo intitulado Olfactory chemosensation extends lifespan through TGF-β signaling and UPR activation en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s43587-023-00467-1.