Investigadores identifican una proteína esencial para el equilibrio del tejido óseo

Un hallazgo publicado en el International Journal of Biological Macromolecules podría orientar estudios dirigidos al tratamiento de enfermedades como la osteoporosis

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – Un descubrimiento reciente podría cambiar nuestra comprensión sobre el mantenimiento de la salud ósea y abrir nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades óseas, entre ellas la osteoporosis. Investigadores de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FORP-USP) identificaron que una proteína llamada agrin (AGRN), producida por células denominadas osteocitos, desempeña un papel esencial en la preservación de la masa y calidad del hueso.

Los osteocitos son células maduras que se originan de los osteoblastos —responsables de la formación ósea— y actúan como reguladores del tejido óseo. Son ellos quienes ayudan a mantener el equilibrio interno del tejido en un proceso llamado homeostasis, esencial para que los huesos se mantengan fuertes a lo largo de la vida.

Hasta ahora, se sabía que la agrin ejercía un papel importante en la regeneración del músculo cardíaco y en la formación de cartílago. El grupo liderado por el profesor Márcio Mateus Beloti, del Departamento de Biología Básica y Oral de la FORP-USP, vinculado al Bone Research Lab, fue el primero en investigar si esta misma proteína tenía un papel similar en el tejido óseo.

“Lo que nos motivó a investigar el papel de la agrin en el hueso es que tanto el tejido óseo como el cardíaco se originan del mismo tipo de célula, llamada mesenquimal. Es decir, durante el desarrollo del cuerpo, músculos y huesos tienen un origen celular común y, por eso, tal vez la proteína agrin también cumpliera alguna función en la regeneración del tejido óseo”, explica Beloti.

En un primer estudio publicado en 2021, el grupo de Beloti consiguió demostrar que los osteoblastos (células responsables de la formación de la matriz mineralizada del tejido óseo) producen la proteína agrin. Luego, los investigadores realizaron un experimento para descubrir qué ocurriría si se eliminara la proteína de estas células. Y descubrieron que, al eliminar la agrin de los osteoblastos, estos se diferenciaban menos y, en consecuencia, formaban una menor cantidad de matriz ósea mineralizada.

“Esto nos indicó lo siguiente: los osteoblastos que tienen activa la proteína agrin están formando tejido óseo de manera fisiológica. Si por enfermedad u otro motivo estas células dejan de producir esta proteína, se generarán problemas en la formación del tejido óseo”, explica.

A partir de esos hallazgos, el grupo del profesor Beloti avanzó e investigó un segundo tipo de célula ósea – los osteocitos (osteoblastos más maduros, en su etapa final de diferenciación celular). Esta vez, las investigadoras Maria Paula Oliveira Gomes y Letícia Faustino Adalpho y el coorientador Adalberto Luiz Rosa plantearon la siguiente hipótesis: ¿la proteína agrin también es producida por los osteocitos y cumple un papel importante en su función?

Para investigar esta posibilidad, el equipo utilizó ratones genéticamente modificados (conocidos como ratones “knockout”), en los cuales se desactivó específicamente la producción de la proteína agrin en los osteocitos (knockout condicional), que eran las células óseas de interés. Esta estrategia fue necesaria porque la ausencia total de agrin en el organismo causa la muerte del animal al nacer, debido a complicaciones respiratorias graves. Por tanto, no sería viable estudiar los efectos de la falta de agrin en el hueso de un animal completamente desprovisto de la proteína.

La maniobra científica adoptada por el grupo consistió en crear un modelo animal en el cual la proteína agrin fuera eliminada solo de los osteocitos. De este modo, los investigadores lograron analizar específicamente el papel de la proteína agrin en el hueso, sin afectar su producción en otras partes del cuerpo. En paralelo, utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para silenciar la agrin en una línea de osteocitos cultivada en laboratorio, lo que permitió investigar los efectos de la ausencia de la proteína en un entorno controlado. “A partir de ahí, observamos lo que sucedía con el hueso de este animal”, dijo Beloti. El estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP a través de cuatro proyectos (2020/14950-4, 2021/03204-2, 2021/04824-4 y 2022/02461-4), fue tema de un artículo publicado en el International Journal of Biological Macromolecules.

Los ratones genéticamente modificados fueron monitoreados desde su nacimiento y evaluados nuevamente al cumplir seis semanas de vida. Luego fueron comparados con animales no modificados genéticamente del grupo de control. Los resultados fueron concluyentes: los osteocitos realmente producen la proteína agrin, y su ausencia tuvo un impacto directo en la salud ósea de los animales.

Menor tejido óseo

Los ratones sin agrin en los osteocitos presentaron una reducción significativa en la masa ósea, además de cambios físicos y químicos en la composición del hueso. Esto comprometió la estructura del tejido, haciendo que los huesos fueran más frágiles y susceptibles a fracturas. “Aunque tenían la misma edad, el animal sin agrin en los osteocitos mostró una diferencia importante en la composición de la masa ósea en comparación con el animal de control”, afirmó el profesor.

En términos de volumen, la pérdida de masa ósea fue de aproximadamente 30 %. La densidad ósea (que refleja cuán compacto y resistente es el hueso) también fue aproximadamente 30 % menor. En la prueba de fractura, que mide la fuerza necesaria para romper el hueso, se constató que los huesos de los animales sin la proteína agrin requerían un 15 % menos de fuerza para romperse.

Además de estos resultados, los investigadores evaluaron a nivel celular qué estaba ocurriendo para que la falta de agrin llevara a esa pérdida de masa ósea y a la consecuente fragilidad. En el laboratorio, la ausencia de agrin dificultó la maduración y función de los osteocitos, lo que impactó en el equilibrio del resto de las células óseas: redujo la actividad de los osteoblastos (que forman los huesos) y aumentó la de los osteoclastos (que degradan el hueso).

Potencial terapéutico

Según el profesor Beloti, los resultados refuerzan que la proteína agrin es un eslabón fundamental en el circuito de comunicación entre osteocitos, osteoblastos y osteoclastos – y eso la convierte en un posible blanco para nuevas terapias. Al regular ese equilibrio celular, la proteína contribuye a preservar la integridad del tejido, incluso en casos donde la pérdida ósea no esté directamente relacionada con la ausencia de agrin. “Estimular su producción en las células puede ser una forma de crear un mecanismo para compensar los daños al tejido óseo”, sugiere el profesor.

A pesar de los avances, aún no se sabe si existe alguna enfermedad que lleve naturalmente a una menor producción de agrin en los seres humanos. El siguiente paso de la investigación será investigar más a fondo la posible relación entre la agrin y el desarrollo de la osteoporosis. La idea es descubrir si la ausencia de la proteína podría agravar los efectos de esta enfermedad, que debilita los huesos y afecta a millones de personas en todo el mundo, especialmente a la población de edad avanzada.

El artículo Agrin-deficient osteocytes disrupt bone tissue homeostasis in male mice puede ser leído en: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813025031034?via%3Dihub.