Hallan un gen importante vinculado con la virulencia de un hongo que causa infecciones pulmonares graves

Los científicos brasileños a cargo de la investigación buscan ahora una molécula que pueda inactivar la acción de una proteína del patógeno y que sirva como terapia auxiliar en los tratamientos existentes, que no siempre son eficaces y pueden causar efectos colaterales.

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo de investigadores brasileños encontró un potencial blanco para la concreción de nuevos tratamientos contra las infecciones fúngicas, más específicamente aquellas provocadas por la especie Aspergillus fumigatus. El referido estudio salió publicado en la revista Communications Biology.

Los hongos de ésa y de otras especies del género son responsables de complicaciones como la aspergilosis pulmonar invasiva (API), que afecta sobre todo a los pacientes con su sistema inmunitario comprometido, como los que se encuentran internados en las unidades de terapia intensiva (UTI). Dependiendo de las condiciones de los pacientes, el índice global de mortalidad por API oscila entre el 20 % y el 72 %.

“Cuando se bloquea ese gen, el hongo sigue siendo viable. Así y todo, se ven afectados importantes procesos biológicos. El hongo entonces se vuelve menos virulento, lo que aumenta las probabilidades de que se lo pueda eliminar con los medicamentos existentes o incluso debido a la acción del sistema inmunitario humano”, explica Natália Sayuri Wassano, primera autora del estudio, realizado durante su doctorado en el Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) con beca de la FAPESP. 

Los antifúngicos que se emplean actualmente a menudo se topan con cepas resistentes, que estos medicamentos no logran eliminar. En la forma crónica de la aspergilosis pulmonar, los pacientes pueden pasar años en tratamiento. Las terapias disponibles pueden también causar efectos colaterales, tales como vómitos y dolores de cabeza.

“En los últimos años, se han aprobado poquísimas nuevas drogas antifúngicas para su aplicación. Pero ciertas moléculas que puedan tener una acción complementaria junto a otras que ya emplean han mostrado bastante potencial y mayores probabilidades de aprobación”, comenta André Damasio, docente del IB-Unicamp y coordinador del estudio, que integra un proyecto apoyado por la FAPESP.

Este trabajo cuenta también entre sus autores con Nilmar Moretti, docente de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp). La investigación se lleva adelante en el ámbito del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Hongos Patogénicos Humanos (INCT-Funvir), uno de los INCT con sede en el estado de São Paulo financiado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil junto con la FAPESP.

Recientemente, otro grupo apoyado por la fundación paulista patentó una fármaco que actúa en combinación con antifúngicos conocidos. Dos de los coautores de aquel estudio también suscriben el artículo ahora publicado (lea más en: https://agencia.fapesp.br/41863). 

Un nuevo blanco

Los investigadores esperan hallar una molécula que pueda causar un efecto de inactivación de la sirtuina E, la proteína que mostró los mejores resultados entre seis que se testearon. De encontrarla, podría ser el origen de una droga que volvería al hongo más sensible a los medicamentos existentes.

Las sirtuinas, el tipo de proteínas analizadas en este estudio, también se encuentran presentes en humanos y poseen un papel en una serie de procesos celulares y fisiológicos. Los investigadores hallaron una identidad del 25 % entre las estudiadas en el hongo y las humanas, un porcentaje considerado bajo y con mayores probabilidades de ser segura.

“No es necesariamente malo que un futuro nuevo medicamento con ese blanco inhiba también a la proteína humana, pero es algo a lo que debemos prestarle atención. Cuando se trata de nuevas drogas, algún margen de efectos colaterales puede admitirse, dependiendo de los beneficios que aporte el medicamento”, explica Damasio.

Una de las dificultades para encontrar nuevos antifúngicos reside precisamente en la similitud de algunas proteínas de esos microorganismos con las humanas. Esto ocurre porque evolutivamente estamos más cerca de los hongos que de las bacterias, por ejemplo.

Los genes de algún antepasado en común se conservaron tanto en nosotros como en los hongos. No es casual que contra las bacterias haya podido desarrollarse una vasta gama de medicamentos.

La prioridad de la OMS

Para arribar a estos resultados, los científicos desarrollaron siete linajes mutantes de Aspergillus fumigatus. Uno de ellos tenía seis sirtuinas bloqueadas al mismo tiempo. Los otros tenían −cada uno de ellos− una sirtuina distinta inactivada mediante la aplicación de la técnica de edición genética conocida como CRISPR-Cas9.

Cultivados en placas en el laboratorio, el mutante que no producía ninguna de las seis sirtuinas y el que tenía el gen sirE bloqueado, productor de la proteína de mismo nombre, crecieron menos que la cepa silvestre a 37 °C, la temperatura del cuerpo humano.

Los investigadores infectaron luego a animales con la cepa silvestre y la que no tenía el sirE, que produce la sirtuina E. Los ratones infectados con el hongo mutante ni siquiera desarrollaron la enfermedad, mientras que los que recibieron la cepa silvestre se murieron al cabo de seis días.

“No hemos logrado determinar con precisión qué vuelve a esa cepa menos virulenta, pero los análisis mostraron varias posibilidades. Ese gen parece regular funciones importantes como la integridad de las paredes celulares y la producción de metabolitos secundarios, que sirven entre otras funciones para defenderse del sistema inmunitario humano”, dice Sayuri Wassano, quien realizó parte de los experimentos durante una pasantía en la Universidad de Wisconsin, en Madison, Estados Unidos.

Sayuri Wassano y Damasio son coautores de otro trabajo, coordinado por el grupo de la institución estadounidense, sobre el mutante que no produce la proteína SirE.

Las pocas opciones de antifúngicos existentes en el mercado y el surgimiento de cepas resistentes llevaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a listar a Aspergillus fumigatus como una de las especies fúngicas prioritarias para su investigación y desarrollo.

En un documento publicado en 2022, la OMS remarca entre otras acciones que “la sinergia de los estudios in vitro e in vivo hará posible la optimización de regímenes de tratamiento”.

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP también en el marco de otros tres proyectos (18/09948-0, 22/02992-0 y 22/03075-0).

Puede leerse el artículo intitulado Sirtuin E deacetylase is required for full virulence of Aspergillus fumigatus en el siguiente enlace: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06383-3.