Grupo da USP quer modificar enzimas de bactérias para obter novos antibióticos

Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas estudam duas enzimas envolvidas na síntese de tetronasina, um metabólito produzido por espécies do gênero Streptomyces com ação antimicrobiana; objetivo é obter moléculas seguras para células humanas

Agência FAPESP* – A tetronasina é uma molécula produzida por bactérias do gênero Streptomyces que possui atividade antimicrobiana, ou seja, é capaz de matar alguns tipos de microrganismos. No entanto, por ser tóxica também às células humanas, não pode ser usada clinicamente.

Essa realidade pode mudar graças a uma pesquisa conduzida no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e divulgada na revista Nature Catalysis. Ao sequenciar o genoma da bactéria, os pesquisadores descobriram os genes envolvidos na produção das enzimas que sintetizam a tetronasina e, usando estratégias de biologia molecular e estrutural, conseguiram produzir essas enzimas em laboratório e entender como funcionam. Com base nesse conhecimento, torna-se possível modificar geneticamente as enzimas bacterianas para que produzam moléculas menos tóxicas, que possam ser usadas no desenvolvimento de fármacos.

O trabalho foi realizado durante o doutorado de Fernanda Cristina Rodrigues de Paiva, com apoio da FAPESP e orientação do professor Marcio Vinicius Bertacine Dias, do Departamento de Microbiologia do ICB-USP. Atualmente, Paiva dá andamento à investigação na University of Groningen, na Holanda, durante um estágio de pesquisa.

“Nossos colaboradores trabalham na identificação da bactéria produtora de um determinado composto de interesse e os genes responsáveis por essa produção. Em nosso laboratório, verificamos a estrutura das enzimas usando biocristalografia, técnica que fornece uma visão tridimensional da proteína”, contou Dias à Assessoria de Comunicação do ICB-USP.

A tetronasina é um metabólito secundário, ou seja, não é essencial para a sobrevivência da bactéria, mas ajuda na defesa contra outros microrganismos, explicou o pesquisador. “A molécula geralmente atua na membrana de bactérias e protozoários, causando um desequilíbrio na entrada e na saída de íons”, disse.

Além disso, essa molécula tem sido usada como aditivo na indústria de ração animal para promover o ganho de peso e matar parasitas de bovinos.

As duas enzimas envolvidas na biossíntese da tetronasina estudadas pelo grupo do ICB-USP – as Diels-Alderases – catalisam uma reação incomum na natureza e de muita importância na área de química orgânica: a reação de Diels-Alder ou de cicloadição, que é responsável pela formação da complexa estrutura de anéis presentes na tetronasina.

Essa reação foi descoberta em laboratório no século 20 e rendeu o Prêmio Nobel de Química de 1950 para os pesquisadores alemães Otto Paul Hermann Diels (1876-1954) e Kurt Alder (1902-1958). Foi somente por volta de 2010 que os cientistas descobriram que também na natureza era possível encontrar esse tipo de reação química.

De acordo com Dias, conhecendo a estrutura molecular das enzimas é possível modificá-las para que aceitem outros substratos (se liguem a outras proteínas) – que não são os seus naturais – e, a partir daí, produzam novas moléculas.

“Podemos alterar a forma da cavidade em que o substrato da enzima se encaixa, por exemplo, bem como os aminoácidos ali presentes. É uma estratégia de desenvolvimento de fármacos que vem ganhando notoriedade nos últimos anos, pois usa métodos não agressivos ao meio ambiente”, disse.

O artigo Unexpected enzyme-catalysed [4+2] cycloaddition and rearrangement in polyether antibiotic biosynthesis, de Rory Little, Fernanda C. R. Paiva, Robert Jenkins, Hui Hong, Yuhui Sun, Yuliya Demydchuk, Markiyan Samborskyy, Manuela Tosin, Finian J. Leeper, Marcio V. B. Dias e Peter F. Leadlay, pode ser lido em www.nature.com/articles/s41929-019-0351-2.

* Com informações da Assessoria de Comunicação do ICB-USP