Grupo crea herramienta para prever si un medicamento contra la esclerosis múltiple será eficaz en el paciente

Investigadores brasileños, en colaboración con franceses, combinan tecnología avanzada de análisis de imágenes celulares con aprendizaje automático y encuentran un marcador morfológico asociado a personas que no responden al natalizumab

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Investigadores brasileños, en asociación con instituciones francesas, desarrollaron una herramienta capaz de predecir si un paciente responderá de manera positiva al tratamiento de esclerosis múltiple con uno de los medicamentos más utilizados en la actualidad, el natalizumab.

A pesar de la eficacia del fármaco, cerca del 35 % de los usuarios no responden completamente a la terapia o presentan el regreso de los síntomas dos años después de iniciado el uso. Además, aun cuando ayuda a reducir la frecuencia y la gravedad de los brotes y a retardar la progresión de la enfermedad, puede provocar una serie de reacciones adversas, como aumento del riesgo de una infección grave (leucoencefalopatía multifocal progresiva), dolores de cabeza, musculares y estomacales, fatiga y depresión.

Usando una metodología innovadora, el grupo de científicos logró un avance importante en medicina de precisión, lo que permitirá que, en el futuro, los pacientes tengan mejor calidad de vida con tratamientos dirigidos —menos efectos secundarios y resultados positivos en plazos más cortos—, además de reducir los costos para la red pública. El natalizumab, un anticuerpo monoclonal, es suministrado en Brasil por el SUS (Sistema Único de Saúde, la red nacional de salud pública) y cuesta en promedio 10 mil reales mensuales por paciente.

El medicamento actúa como un anticuerpo que bloquea la unión de una proteína del sistema inmunitario, la VLA-4, con otra molécula llamada VCAM-1, impidiendo que las células inmunes entren en el cerebro y provoquen inflamación. Después del tratamiento, células del sistema inmunitario como las T CD8+ se vuelven más redondeadas. Este cambio está vinculado a una remodelación de la actina, una proteína cuya función principal es dar soporte a la célula, pero que también participa en el movimiento, la forma y la interacción de las células con otras y con el entorno.

A partir de datos obtenidos mediante imágenes de células de alto contenido (HCI, por su sigla en inglés high content imaging), los científicos descubrieron que el resultado desfavorable al tratamiento con natalizumab está asociado a una respuesta distinta de remodelación de la actina en las células T CD8+ y a su capacidad de alargarse incluso bajo el efecto del fármaco. La morfología de la célula cambia y se vuelve más disforme y alargada. Los hallazgos están publicados en la revista Nature Communications.

“Los resultados son importantes porque pueden contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes, evitando efectos secundarios innecesarios y retrasos en el tratamiento, además de optimizar los gastos, como en el caso del SUS en Brasil”, explica a la Agência FAPESP la primera autora del artículo, Beatriz Chaves, actualmente es investigadora del Instituto de Enfermedades Infecciosas e Inflamatorias de Toulouse (INFINITy), en Francia, pero desde hace años estudia la esclerosis múltiple en el estado de Ceará, Brasil, en la unidad local de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz Ceará).

Enfermedad neurológica autoinmune, inflamatoria y degenerativa, la esclerosis múltiple afecta el sistema nervioso central, provocando trastornos motores, cognitivos y mentales. Entre los síntomas se incluyen desde la pérdida de fuerza muscular y la dificultad para caminar hasta problemas de memoria, de atención y alteraciones del estado de ánimo. Se estima que 2.8 millones de personas padecen la enfermedad en el mundo, de las cuales unas 40 mil se encuentran en Brasil. La mayoría de los diagnósticos corresponde a adultos jóvenes, de entre 20 y 50 años de edad, y su incidencia en mujeres es de dos a tres veces mayor que en hombres.

Desentrañando el sistema

Las imágenes de células de alto contenido combinan una tecnología avanzada de microscopía con análisis automatizado de imagen, lo que permite extraer múltiples informaciones de cada célula, como forma y tamaño; distribución de orgánulos; localización de proteínas; y respuesta a fármacos y perturbaciones genéticas. La HCI se ha utilizado principalmente en estudios sobre cáncer.

La adopción de este tipo de análisis representó un avance con respecto a otras investigaciones centradas en medicina personalizada que, por lo general, emplean enfoques de citometría (análisis de las características físicas y químicas de las células), de serología o de transcriptómica (evalúa cómo la información contenida en el ADN se transcribe en ARN y, posteriormente, se utiliza para producir proteínas y otras moléculas funcionales).

En el estudio, los investigadores comenzaron aplicando natalizumab in vitro sobre células sanguíneas, incluidas las T, de pacientes con esclerosis múltiple que aún no habían sido tratados con el medicamento. Las células fueron estimuladas vía VLA-4 y sembradas en placas recubiertas con VCAM-1. Las muestras procedían de individuos vinculados a instituciones de Francia.

Se extrajeron más de 400 características del perfil morfológico, como área, relación ancho/largo, organización de actina y otras, de las cuales 130 presentaron algún tipo de información relevante para la investigación. A partir de ahí, usando aprendizaje automático, los investigadores realizaron más de un millón de combinaciones.

El estudio alcanzó un 92 % de precisión en la cohorte de descubrimiento y un 88 % en la de validación para predecir la respuesta clínica al tratamiento con natalizumab, siendo las células T CD8+ las que se mostraron como una subpoblación relevante para esa predicción. Los pacientes que no respondieron presentaron un perfil de remodelación de actina más resistente, con menor pérdida de polaridad y mayor capacidad de migración, lo que sugiere que el mantenimiento del estado migratorio de las T CD8+ puede comprometer la eficacia.

“El proyecto es sumamente interesante e innovador. La gran idea fue tomar la imagen, transformarla en números y usar esa tabla en el aprendizaje automático. Estoy seguro de que ahora será posible replicar este tipo de enfoque para otras enfermedades y tratamientos”, evalúa Helder Nakaya, investigador sénior del Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo, Brasil) y profesor de la Universidad de São Paulo (USP), también autor del artículo.

Nakaya y Juan Carlo Santos e Silva, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), trabajaron en el modelado y desarrollo del aprendizaje automático. Ambos reciben apoyo de la FAPESP (18/14933-2 y 19/27139-5).

Qué esperar

Tanto Chaves como Nakaya afirmaron a la Agência FAPESP que pretenden seguir utilizando la metodología y buscan validar los resultados con bases de muestras más amplias.

“Ahora buscaremos formas de probar con un mayor número de pacientes, incluso de otros países y regiones. Otro camino es hacer que el marcador de morfología sea más accesible, con la posibilidad de utilizar equipos más simples y económicos. Además, existe la posibilidad de aplicar la metodología a otras enfermedades, como ya lo hace una colega al estudiar la terapia CAR-T contra el cáncer”, adelanta Chaves.

El artículo In vitro morphological profiling of T cells predicts clinical response to natalizumab therapy in patients with multiple sclerosis puede leerse en: www.nature.com/articles/s41467-025-60224-3.