Fernanda Bassette | Agência FAPESP – Um conjunto de dez proteínas presentes no sangue poderá ajudar a identificar pessoas com maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar antes mesmo de a doença se manifestar. A descoberta, liderada por pesquisadores brasileiros, abre caminho para o desenvolvimento de um exame menos invasivo focado na detecção precoce, além de revelar mecanismos biológicos que podem levar a novos tratamentos.

Caracterizada pelo aumento da pressão nos vasos que levam o sangue do coração aos pulmões, a hipertensão pulmonar costuma ter um diagnóstico complexo devido aos seus sintomas genéricos. O estudo focado nessa condição teve apoio da FAPESP (projetos 26/05647-2 e 2025/10898-1) e foi publicado na revista Nature Communications.

A investigação foi conduzida por Fernando Rabioglio Giugni, pesquisador do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), durante seu pós-doutorado na University of Texas Southwestern Medical Center, nos Estados Unidos.

Para chegar aos resultados, Giugni utilizou uma técnica chamada proteômica, capaz de medir milhares de proteínas simultaneamente em uma única amostra de sangue. Em vez de partir de uma proteína previamente escolhida, como ocorre em pesquisas guiadas por uma hipótese específica, o pesquisador usou uma abordagem chamada “agnóstica”, na qual não havia uma proteína-alvo previamente definida.

“Tradicionalmente, a gente parte de uma hipótese bem formulada e testa especificamente a associação de uma determinada proteína com uma doença. Aqui, a gente não tinha uma hipótese prévia e pôde procurar, entre milhares de proteínas, associações que não teríamos necessariamente como encontrar de outra forma”, explica. Foram analisadas cerca de 5 mil proteínas para identificar quais poderiam estar relacionadas à pressão pulmonar. Nessa primeira etapa, 22 delas se mostraram associadas aos níveis dessa pressão.

Contudo, as 22 proteínas identificadas inicialmente ainda não poderiam ser consideradas marcadores de risco definitivos. Isso porque os pesquisadores encontraram apenas uma associação entre os seus níveis e a pressão da artéria pulmonar, mas não necessariamente uma ligação direta com a presença ou o desenvolvimento da hipertensão pulmonar. Para descobrir quais delas tinham uma relação mais consistente com a doença, Giugni e sua equipe fizeram novas análises em diferentes grupos de participantes e utilizaram métodos distintos de avaliação da pressão pulmonar.

Na primeira etapa de validação dos achados, os pesquisadores analisaram um grupo de pacientes submetido a cateterismo cardíaco direito para investigar uma possível hipertensão pulmonar. Neste procedimento invasivo, um tubo fino e flexível (cateter) é inserido através de uma veia – geralmente na virilha, no braço ou no pescoço – e guiado até o lado direito do coração e à artéria pulmonar. Diferentemente do ecocardiograma, que permite apenas estimar a pressão da artéria pulmonar, o cateterismo mede diretamente as pressões na circulação pulmonar. Daquelas 22 proteínas inicialmente identificadas, 15 mantiveram associação com os valores de pressão obtidos durante o procedimento.

Em seguida, os pesquisadores recorreram aos dados do UK Biobank, um vasto estudo britânico que acompanha a saúde de cerca de 500 mil pessoas ao longo do tempo. Das 15 proteínas identificadas na etapa anterior, dez estavam disponíveis nesse banco de dados. Todas se mostraram associadas ao risco de desenvolver hipertensão pulmonar posteriormente, sendo que nove apresentavam níveis mais altos no sangue, enquanto uma estava em níveis mais baixos.

O resultado é um refinamento do primeiro achado da pesquisa. Das cerca de 5 mil proteínas analisadas, 22 estavam associadas aos níveis de pressão pulmonar na primeira etapa; 15 mantiveram essa associação quando testadas com medidas obtidas por cateterismo; e dez apresentaram associação com o risco futuro de hipertensão pulmonar. Segundo Giugni, é esse último grupo que poderá, no futuro, ser investigado como um conjunto de potenciais biomarcadores para identificação precoce da doença.

Possível alvo terapêutico

Os resultados, porém, não apontaram apenas para possíveis marcadores de detecção precoce da condição. O pesquisador também buscou entender se alguma dessas proteínas identificadas poderia estar envolvida nos mecanismos biológicos que levam à hipertensão pulmonar e, portanto, poderia representar um possível alvo para novos tratamentos. Segundo Giugni, entre as dez proteínas associadas ao risco da doença, a NOTCH3 foi a que mais chamou a atenção.

Para entender se a proteína realmente contribui para causar a doença – e não apenas aparece como consequência dela –, os autores recorreram a uma técnica chamada randomização mendeliana, na qual cruzaram estatísticas de grandes bancos de dados genômicos. Ao analisar esses registros populacionais, observaram que os indivíduos que nascem com variações no DNA responsáveis por produzir naturalmente mais NOTCH3 também apresentam maior risco histórico de desenvolver hipertensão pulmonar ao longo da vida. Esse cruzamento de dados funciona como um teste de causa e efeito, sugerindo que a proteína desempenha um papel ativo no surgimento da condição.

Esse achado ganhou força porque estudos experimentais anteriores, realizados em modelos animais e celulares, também haviam apontado uma relação entre a NOTCH3 e a doença. “Essa convergência entre as evidências obtidas a partir da genética e da proteômica em humanos e os estudos experimentais reforça a necessidade de investigar a via como possível alvo terapêutico”, avalia.

Diferentes causas

Embora muitas vezes seja considerada uma doença rara, a hipertensão pulmonar pode afetar entre 0,5% e 1% da população quando contabilizados seus diferentes tipos. Entre pessoas com mais de 65 anos, a frequência pode chegar a quase 10%, incluindo casos mais leves.

A doença pode ter diferentes causas e é classificada como primária ou secundária. Uma das formas mais frequentes é a hipertensão pulmonar secundária, que ocorre como consequência de alterações cardíacas, como a insuficiência cardíaca, ou de doenças pulmonares, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Há também a hipertensão arterial pulmonar, uma forma mais rara em que o problema está diretamente relacionado aos vasos sanguíneos dos pulmões. Quando não há outra doença associada que explique o quadro, ela é classificada como primária.

Por ter sintomas genéricos, o diagnóstico nem sempre é simples. O ecocardiograma é o exame que levanta a suspeita, pois permite estimar a pressão da artéria pulmonar, mas a confirmação definitiva exige o cateterismo cardíaco direito, exame invasivo que mede diretamente as pressões na circulação pulmonar. Além de ser mais caro, o procedimento não está disponível em todos os serviços de saúde.

Segundo Giugni, é justamente nesse intervalo entre os primeiros sinais inespecíficos e a confirmação da doença que esses novos biomarcadores poderiam ter utilidade. “A ideia, no futuro, seria identificar por meio de um exame de sangue pessoas com alterações nas proteínas associadas ao risco e, a partir daí, indicar um acompanhamento mais próximo, com exames cardíacos mais frequentes ou uma investigação mais aprofundada”, sugere.

O teste ainda não existe na prática clínica. Giugni explica que ainda é necessário desenvolver e validar métodos para medir essas dez proteínas identificadas de maneira precisa e reprodutível em larga escala. Também será preciso confirmar, em outros estudos, se a presença dessas alterações no sangue realmente permite identificar pessoas que desenvolverão a doença.

A descoberta também pode contribuir para uma abordagem mais personalizada no futuro. Segundo Giugni, caso uma terapia direcionada à NOTCH3 venha a ser desenvolvida, a análise dos níveis da proteína no sangue poderia ajudar a identificar quais pacientes apresentam maior participação desse mecanismo e, portanto, poderiam ser candidatos ideais ao tratamento.

“Agora, o próximo passo é transformar essas descobertas em algo que possa chegar à prática clínica: validar os marcadores em outras populações e entender se conseguimos atuar nessa via da NOTCH3. Ainda há um caminho importante pela frente, mas esses resultados nos ajudam a identificar onde vale a pena investir os próximos esforços”, conclui Giugni.

O estudo Large-scale proteomics identifies circulating markers of pulmonary pressure and pulmonary hypertension risk pode ser lido em: nature.com/articles/s41467-026-78432-w.