Estudio propone una alternativa más segura para la terapia hormonal en la menopausia

Un experimento con ratas muestra que un tratamiento dirigido a un solo receptor de estrógeno brinda protección metabólica sin riesgo de estimular tumores en el útero y las mamas

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Menos puede ser más, principalmente cuando se trata de equilibrar las alteraciones hormonales durante la transición a la menopausia. Así lo demostraron investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, al probar una estrategia alternativa a la terapia convencional. En lugar de reponer el estrógeno en su totalidad, el equipo activó en las células únicamente un tipo de receptor de esta hormona, obteniendo así un efecto metabólico amplio y beneficioso sin estimular el crecimiento de tejidos reproductivos –como el útero y las mamas–, algo importante para quienes tienen predisposición genética al desarrollo de tumores.

“Es una estrategia más específica. Al actuar únicamente sobre este receptor, logramos reequilibrar los efectos metabólicos de la disminución del estrógeno durante la menopausia sin afectar áreas potencialmente sensibles del organismo”, explica la investigadora Débora Santos Rocha, becaria de posdoctorado de la FAPESP en el Instituto de Química (IQ-USP) y primera autora del artículo publicado en la revista Comprehensive Physiology.

El estudio se realizó con ratas a las que se les extirparon los ovarios para simular una condición similar a la menopausia. En el modelo, los investigadores utilizaron un fármaco experimental para activar únicamente el receptor de estrógeno beta (ERβ), un importante regulador del metabolismo que no estimula los tejidos reproductivos ni está asociado al riesgo de tumores sensibles a las hormonas.

Como explica Rocha, la marcada disminución del estrógeno durante la transición a la menopausia altera todo el metabolismo y puede favorecer la acumulación de grasa visceral, la resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular. “Además de su importancia en la reproducción, los estrógenos desempeñan un papel central en la regulación energética. Cuando sus niveles disminuyen, también surgen amplias alteraciones metabólicas que aumentan el riesgo de síndrome metabólico y de enfermedades como la diabetes y la hipercolesterolemia [exceso de colesterol]”, afirma.

La terapia hormonal sustitutiva convencional intenta compensar esta pérdida mediante comprimidos, parches o cremas con estrógeno y progesterona. Sin embargo, al activar indiscriminadamente todos los receptores de estrógeno, puede aumentar el riesgo de crecimiento de tumores en mujeres predispuestas. “No es la terapia hormonal la que causa el cáncer. Lo que sucede es que, si existen células tumorales en tejidos sensibles al estrógeno –como el útero, las mamas y el endometrio–, estas pueden responder a la hormona y multiplicarse más rápidamente”, explica Rocha.

Solución específica con amplios beneficios

Los resultados del estudio muestran que la activación aislada del ERβ promovió una profunda reprogramación metabólica. “Con el nuevo enfoque, restablecimos la glucemia en ayunas, normalizamos el perfil lipídico y redujimos el tamaño de las células adiposas. Los islotes pancreáticos [células que producen insulina y otras hormonas] recuperaron su forma normal y la sangre volvió a presentar niveles saludables de colesterol, triglicéridos y ácidos grasos libres. Todo ello sin ningún efecto sobre el útero, lo que indica la seguridad del enfoque”, comenta Alicia Kowaltowski, profesora del IQ-USP y coordinadora de la investigación.

El estudio se centró principalmente en el hígado. Esto se debe a que, durante la transición a la menopausia y en ausencia de estrógeno, el órgano comienza a procesar las grasas de manera diferente. “El metabolismo lipídico cambia considerablemente y el hígado acumula más grasa, aumenta el colesterol ‘malo’ [LDL] en la sangre y se alteran diversas especies lipídicas. Sin embargo, con la activación del ERβ, estos parámetros volvieron a la normalidad”, explica Rocha.

El mismo efecto se observó en el análisis de células hepáticas aisladas. “El fármaco remodela el metabolismo de las células del hígado [hepatocitos], haciendo que oxiden más los ácidos grasos [es decir, que ‘quemen’ los componentes básicos de los lípidos para generar energía]. Esto reduce la acumulación de grasa y mejora el perfil lipídico en su conjunto. Al activar esta vía específica, modulamos el metabolismo del hígado y hacemos que los lípidos circulantes sean más saludables”, explica la investigadora posdoctoral.

Kowaltowski destaca otro hallazgo importante del estudio. “Al activar el ERβ, el fármaco hace que las células hepáticas comiencen a oxidar por completo los ácidos grasos, algo que normalmente no ocurre, ya que el hígado suele realizar únicamente una oxidación parcial, generando cuerpos cetónicos [fuentes alternativas de energía que el organismo crea para compensar la falta de carbohidratos]. Con esta ‘oxidación completa’, la grasa se convierte totalmente en CO₂, lo que mejora significativamente el perfil lipídico del organismo. Es importante saber que esta vía puede activarse y aportar beneficios metabólicos, algo que no imaginábamos”, detalla.

No existe un modelo único

Aunque el tratamiento no impidió el aumento de peso característico de la menopausia, mejoró ampliamente la calidad del metabolismo y el funcionamiento del hígado, el páncreas y la sangre, señalan las autoras en el artículo.

“La menopausia es una etapa en la que existe una gran variabilidad de síntomas entre las mujeres, por lo que también es importante disponer de múltiples enfoques terapéuticos. Si podemos modular vías específicas, abrimos el camino hacia tratamientos más personalizados. Quizás este enfoque que presentamos no sea el ideal para una determinada persona, pero puede ser decisivo para otra. Lo importante es contar con opciones de tratamiento”, destaca Kowaltowski.

“Quizás este enfoque que presentamos no sea el ideal para una determinada persona, pero puede ser decisivo para otra. Lo importante es contar con opciones de tratamiento”, destaca Alicia Kowaltowski, profesora del IQ-USP (foto: Cecília Bastos/USP Imágenes)

Las investigaciones continúan en un nuevo proyecto financiado por la FAPESP, centrado ahora en la transición a la menopausia (perimenopausia), mediante un modelo experimental más cercano a la realidad humana.

En lugar de la extirpación abrupta de los ovarios de las ratas, el nuevo estudio utilizará un modelo de disminución gradual de la reserva ovárica, lo que permitirá observar la dinámica de los cambios hormonales a lo largo del proceso. “Queremos comprender esta transición e identificar nuevos blancos terapéuticos que puedan servir como alternativas a la terapia hormonal convencional”, concluye Rocha.

El artículo Estrogen receptor beta activation coordinates liver lipid remodeling and metabolic fluxes, preventing lipotoxicity puede leerse en: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cph4.70228.