En busca de un diagnóstico precoz para la ELA

Investigadores procuran identificar marcadores genéticos de la esclerosis lateral amiotrófica y confirman la importancia de realizar un examen más cuidadoso de la médula espinal en los casos de esta enfermedad

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad que se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras, y que tiene generalmente una progresión rápida.

“A partir del momento del diagnóstico, la vida de alrededor del 90% de los pacientes se extiende entre tres y cinco años”, dijo Marcondes Cavalcante França Jr., jefe del sector de Enfermedades Neuromusculares de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (Unicamp), en São Paulo, Brasil. El investigador y su equipo son los responsables de la atención de los pacientes con ELA en el Hospital de Clínicas de la Unicamp.

“La ELA es incurable, y ocupa el tercer lugar entre las enfermedades neurodegenerativas más comunes, después del alzhéimer y del párkinson. Y entre estas afecciones, es de la que menos se conocen sus causas. No conocemos la etiología de esta enfermedad o cuál es su factor desencadenante. Pero sabemos que entre el 5% y el 10% de los casos tiene sustrato genético. Y que alrededor de 15 genes, cuando sufren mutaciones, están relacionados con su desarrollo”, añadió Cavalcante França Jr..

En la mayoría de los casos, la esclerosis lateral amiotrófica acomete a personas con edades entre los 50 y los 65 años. La prevalencia en Brasil es de cinco casos por cada 100 mil habitantes. En la actualidad, se tarda en el país alrededor de 14 meses desde la aparición de los primeros síntomas hasta la confirmación del diagnóstico. En Estados Unidos, Europa y Japón ese lapso de tiempo es un poco menor, de 12 meses.

El tiempo es extenso por una serie de factores. Los primeros síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades. El enfermo puede tardar en consultar a un médico, y cuando lo hace, muchas veces debe recurrir a otros profesionales hasta que le dan el diagnóstico correcto.

“Nuestro trabajo apunta a hallar medios para diagnosticar la ELA en una etapa temprana, de manera tal que los médicos puedan ayudar mejor al paciente durante la progresión de la enfermedad, como así también saber qué tipos de tratamientos y de estructura necesitará, y cuándo”, dijo Cavalcante França Jr.

El investigador y su equipo procuran encontrar marcadores de imágenes, sanguíneos y genéticos que puedan ayudar en el diagnóstico precoz de la enfermedad. El resultado más reciente de esta investigación salió publicado en la revista NeuroImage: Clinical y se centra en el uso de técnicas avanzadas de análisis de imágenes de resonancia magnética, que pueden revelar marcadores de ELA.

Este estudio, que se lleva adelante en el ámbito del Instituto Brasileño de Neurociencia y Neurotecnología (BRAINN) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP–, es el resultado también del doctorado de Milena de Albuquerque, dirigida en su tesis por Cavalcante França Jr.

Se analizaron imágenes de resonancia magnética de 63 pacientes con ELA del Hospital de Clínicas de la Unicamp. El enfoque de dichos análisis recayó sobre el espesor de la corteza cerebral, el volumen de los ganglios basales en la región más profunda del cerebro y el examen de la sustancia blanca del cerebro.

Los investigadores también analizaron la médula espinal, comparando imágenes obtenidas al momento del diagnóstico de ELA con otras tomadas ocho meses después, de manera tal de poder observar la evolución de la enfermedad.

“Encontramos una alteración de espesor en la corteza de la zona precentral, la zona motora primaria. Observamos también alteraciones en tractos de la sustancia blanca en la región profunda del cerebro y también en el cuerpo calloso (la estructura situada en la cisura longitudinal que conecta los hemisferios cerebrales). Por último, detectamos una disminución progresiva de volumen en la médula espinal”, dijo Cavalcante França Jr.

Según el neurólogo, trabajos anteriores mostraron alteraciones en la corteza cerebral, “pero la cuantificación del grado de atrofia en la médula es algo nuevo. Esos estudios anteriores apuntaron al cerebro o a la médula, pero prácticamente ninguno de ellos abordó ambos al mismo tiempo”.

“Luego comparamos los distintos parámetros de imágenes para saber cuál es el más sensible, a los efectos de detectar la progresión de la enfermedad. Y vimos que eran exactamente las imágenes de la médula espinal. La conclusión de esto indica que debemos analizar con más cuidado la médula espinal, pues se trata de uno de los marcadores más sensibles para el seguimiento de pacientes con ELA a largo plazo y que, por ende, resulta útil hacer una estimación del pronóstico”, dijo.

Marcadores genéticos

“Los síntomas iniciales de ELA son la pérdida de fuerza y la atrofia muscular localizada. La enfermedad tiende a propagarse y a derivar en una pérdida generalizada de los movimientos y en la inmovilización del paciente. En sus últimos estadios, el paciente pierde la capacidad de deglutir y debe nutrirse a través de una sonda, y llega incluso a perder la capacidad de respirar, por lo cual se lo conecta a un respirador artificial”, explicó Cavalcante França Jr.

En alrededor del 90% de los casos, la progresión es rápida. Pero en el 10% restante se presenta de una forma más benigna: los afectados superan la barrera de los cinco años de vida luego del diagnóstico y sobreviven durante unos 10 años, o muy raramente 20 años.

Un caso raro es el del físico inglés Stephen Hawking, la víctima más conocida de esta enfermedad. A Hawking se le diagnosticó ELA cuando tenía 21 años, en 1963. En esa época, sus médicos le dieron dos años de vida. En enero pasado, Hawking cumplió 75 años.

Una segunda línea de investigación del equipo de Cavalcante França Jr en busca del diagnóstico precoz de ELA se centra en los marcadores genéticos. El ARN (el ácido ribonucleico) es una molécula que es responsable de la síntesis de proteínas en las células. Existe un tipo de ARN, llamado microARN, cuya función consiste en regular la expresión de diversos genes. Existen microARNs que se expresan en el cerebro y también en los músculos, por ejemplo.

Un estudio del grupo con resultados publicados en Journal of the Neurological Sciences se enfoca precisamente en la búsqueda de microARNs que puedan servir de marcadores de ELA. Dicho trabajo también contó con el apoyo de la FAPESP.

“Luego de la extracción de sangre de 39 pacientes y de 39 personas sanas [estas últimas conformaron el grupo de control del experimento], nos valimos de la tecnología de PCR [reacción en cadena de la polimerasa] para verificar los niveles de expresión de microARNs en el plasma sanguíneo. Encontramos 11 microARNs cuya expresión se hallaba elevada. El refinamiento del análisis llevó a que disminuyesen los casos sospechosos tan sólo a dos, los de número 206 y 424, que aparecían con niveles de expresión muy altos en algunos pacientes”, dijo Cavalcante França Jr.

La investigación consistió entonces en evaluar los niveles de ambos microARNs en los pacientes a lo largo de 12 meses. Y se descubrió algo sorprendente. “Los pacientes con niveles más elevados de aquellos microARNs fueron los que tuvieron –en una relación indirecta– la evolución más benigna de la enfermedad”, dijo el investigador.

“Consideramos que esos microARNs tienen la función de intentar producir una reinervación muscular más efectiva”, dijo.

En otras palabras, la expresión elevada de los microARNs 206 y 424 constituiría un intento de restablecer las conexiones destruidas de las células del sistema nervioso con los músculos. Y eso explicaría el avance más lento de la enfermedad.

“El análisis de los microARNs 206 y 424 lleva a la conclusión de que pueden erigirse en biomarcadores con un importante potencial para acelerar el diagnóstico de ELA y estimar el pronóstico individual de cada paciente”, dijo Cavalcante França Jr.

Puede leerse el artículo intitulado Longitudinal evaluation of cerebral and spinal cord damage in Amyotrophic Lateral Sclerosis (doi: https://doi.org/10.1016/j.jns.2016.06.046), de Milena de Albuquerque, Lucas Melo T blanco, Thiago Junqueira R. Rezende, Helen Maia Tavares de Andrade, Anamarli Nucci y Marcondes Cavalcante França Jr., publicado en NeuroImage: Clinical, en el siguiente enlace: http://dx.doi.org/10.1016/j.nicl.2017.01.024 .

Y el artículo Micro-ARNs-424 and 206 are potential prognostic markers in spinal onset amyotrophic lateral sclerosis (doi.org/10.1016/j.jns.2016.06.046), de Helen M.T. de Andrade, Milena de Albuquerque, Simoni H. Avansini, Cristiane de S. Rocha, Danyella B. Dogini, Anamarli Nucci, Benilton Carvalho, Iscia Lopes-Cendes y Marcondes Cavalcante França Jr., publicado en Journal of the Neurological Sciences, se encuentra accesible en: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X1630377X .