Em busca de alternativas

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Agência FAPESP* –Por Washington Castilhos, do Rio de Janeiro

Agência FAPESP - Ao buscar identificar alvos (como enzimas, por exemplo) no interior de células tumorais para testar drogas que possam ser usadas no combate ao câncer, uma equipe de pesquisadores do Laboratório de Enzimologia e Controle de Metabolismo da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) verificou, por meio de testes in vitro, que o clotrimazol, droga usada contra fungos, pode ter um importante papel na luta contra a doença. 

Em maio, começam os testes em tecido e os pesquisadores reconhecem o desafio da nova fase. "Comprometer uma célula em tecido é mais difícil, pois uma célula ‘protege’ a outra, diminuindo a eficácia da droga", explica Mauro Sola-Penna, líder do estudo. Além do início da nova etapa, a equipe trabalha com outra substância que tem se mostrado ainda mais eficiente que o clotrimazol, chamada composto 48/80.

Em pesquisa publicada em artigo na revista Molecular Genetics and Metabolism, Sola-Penna e equipe mostraram o papel do clotrimazol como antagonista da calmodulina, uma das proteínas responsáveis pelos processos de metástase (proliferação do tumor). A calmodulina faz com que a enzima fosfofrutoquinase, ao se deslocar no interior da célula, permaneça ligada a filamentos de actina, fazendo com que a célula produza grande quantidade de energia, permitindo que o tumor cresça e gere a metástase. Uma das diferenças entre célula normal e tumoral é a distribuição intracelular das enzimas. 
 
"As enzimas se deslocam no interior das células e, quando isso é feito livremente, a célula produz pouca energia. Nesse caso, observamos que a fosfofrutoquinase se mantém ligada a esses filamentos, fazendo com que a célula produza mais energia", explica Sola-Penna.

Segundo o pesquisador, o alvo passou a ser a enzima. "Nossa tática era fazer com que ela se ‘desligasse’ dos filamentos de actina, atacando com uma droga que fosse antagonista da calmodulina, uma das responsáveis pela ‘ligação’ da fosfofrutoquinase com os filamentos", conta. 

Identificado o alvo, o próximo passo foi avaliar que tipo de droga poderia servir como antagonista do processo. Foi a cientista israelense Rivka Beitner quem, em 2002, primeiro propôs que o clotrimazol, usado no tratamento contra fungos e micoses, pudesse ser empregado também contra o crescimento tumoral. A equipe brasileira propôs uma nova ação para uma velha droga. "Ela é usada comercialmente, o que nos poupou tempo e dinheiro. Além disso, sabíamos que ela era uma antagonista da calmodulina", diz Sola-Penna. 

Com o uso da droga, os pesquisadores observaram que a fosfofrutoquinase se ‘soltava’ dos filamentos. Com isso, a célula produzia menos energia e se tornava mais compacta e, por fim, morria.
 

Composto 48/80

Nos ensaios em cultura, o nível verificado de eficácia do clotrimazol, segundo Sola-Penna, foi de 80%. Atualmente, a equipe, composta ainda pelas pesquisadoras Mônica Marinho e Patrícia Zancan, tenta identificar novas drogas que tenham ação melhor que o clotrimazol, com maior especificidade. Outro objetivo é entender melhor o processo de interação molecular entre a proteína calmodulina e a enzima fosfofrutoquinase. 

"Nossos esforços agora se concentram na identificação de moléculas similares ao clotrimazol no que concerne ao seu mecanismo de ação, que apresentem potenciais maiores sobre a viabilidade das células tumorais", diz Sola-Penna. "Apesar de mantermos os testes in vitro, acreditamos que a busca por alternativas ao clotrimazol seja necessária para uma maior flexibilidade nos testes posteriores. Já identificamos algumas moléculas sintetizadas que apresentam boa ação."

O alvo da equipe da UFRJ é outro antagonista clássico da calmodulina e que é conhecido por ter resultados mais eficientes – o composto 48/80. "O que temos de ver agora é o efeito desse na célula", observa Sola-Penna, que adianta que os testes do clotrimazol in vivo devem começar no final de 2006.

<b>Por Washington Castilhos, do Rio de Janeiro</b>
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<b>Agência FAPESP</b> - Ao buscar identificar alvos (como enzimas, por exemplo) no interior de células tumorais para testar drogas que possam ser usadas no combate ao câncer, uma equipe de pesquisadores do Laboratório de Enzimologia e Controle de Metabolismo da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) verificou, por meio de testes <i>in vitro</i>, que o clotrimazol, droga usada contra fungos, pode ter um importante papel na luta contra a doença. 
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Em maio, começam os testes em tecido e os pesquisadores reconhecem o desafio da nova fase. "Comprometer uma célula em tecido é mais difícil, pois uma célula ‘protege’ a outra, diminuindo a eficácia da droga", explica Mauro Sola-Penna, líder do estudo. Além do início da nova etapa, a equipe trabalha com outra substância que tem se mostrado ainda mais eficiente que o clotrimazol, chamada composto 48/80.
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Em pesquisa publicada em artigo na revista <i>Molecular Genetics and Metabolism</i>, Sola-Penna e equipe mostraram o papel do clotrimazol como antagonista da calmodulina, uma das proteínas responsáveis pelos processos de metástase (proliferação do tumor). A calmodulina faz com que a enzima fosfofrutoquinase, ao se deslocar no interior da célula, permaneça ligada a filamentos de actina, fazendo com que a célula produza grande quantidade de energia, permitindo que o tumor cresça e gere a metástase. Uma das diferenças entre célula normal e tumoral é a distribuição intracelular das enzimas. 
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"As enzimas se deslocam no interior das células e, quando isso é feito livremente, a célula produz pouca energia. Nesse caso, observamos que a fosfofrutoquinase se mantém ligada a esses filamentos, fazendo com que a célula produza mais energia", explica Sola-Penna.
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Segundo o pesquisador, o alvo passou a ser a enzima. "Nossa tática era fazer com que ela se ‘desligasse’ dos filamentos de actina, atacando com uma droga que fosse antagonista da calmodulina, uma das responsáveis pela ‘ligação’ da fosfofrutoquinase com os filamentos", conta. 
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Identificado o alvo, o próximo passo foi avaliar que tipo de droga poderia servir como antagonista do processo. Foi a cientista israelense Rivka Beitner quem, em 2002, primeiro propôs que o clotrimazol, usado no tratamento contra fungos e micoses, pudesse ser empregado também contra o crescimento tumoral. A equipe brasileira propôs uma nova ação para uma velha droga. "Ela é usada comercialmente, o que nos poupou tempo e dinheiro. Além disso, sabíamos que ela era uma antagonista da calmodulina", diz Sola-Penna. 
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Com o uso da droga, os pesquisadores observaram que a fosfofrutoquinase se ‘soltava’ dos filamentos. Com isso, a célula produzia menos energia e se tornava mais compacta e, por fim, morria.
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<b>Composto 48/80</b>
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Nos ensaios em cultura, o nível verificado de eficácia do clotrimazol, segundo Sola-Penna, foi de 80%. Atualmente, a equipe, composta ainda pelas pesquisadoras Mônica Marinho e Patrícia Zancan, tenta identificar novas drogas que tenham ação melhor que o clotrimazol, com maior especificidade. Outro objetivo é entender melhor o processo de interação molecular entre a proteína calmodulina e a enzima fosfofrutoquinase. 
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"Nossos esforços agora se concentram na identificação de moléculas similares ao clotrimazol no que concerne ao seu mecanismo de ação, que apresentem potenciais maiores sobre a viabilidade das células tumorais", diz Sola-Penna. "Apesar de mantermos os testes <i>in vitro</i>, acreditamos que a busca por alternativas ao clotrimazol seja necessária para uma maior flexibilidade nos testes posteriores. Já identificamos algumas moléculas sintetizadas que apresentam boa ação."
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O alvo da equipe da UFRJ é outro antagonista clássico da calmodulina e que é conhecido por ter resultados mais eficientes – o composto 48/80. "O que temos de ver agora é o efeito desse na célula", observa Sola-Penna, que adianta que os testes do clotrimazol <i>in vivo</i> devem começar no final de 2006.
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