El virus del COVID-19 infecta el hígado, estimula la producción de glucosa y agrava el cuadro clínico

Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (Brasil) y publicado en la revista PNAS explica la hiperglucemia que se registra en los pacientes internados y muestra el mecanismo que emplea el SARS-CoV-2 para provocar síntomas similares a los de la diabetes

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Una investigación realizada en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, muestra que el SARS-CoV-2, el virus causante del COVID-19, es capaz de infectar las células del hígado (hepatocitos), con lo cual estimula la producción de glucosa y provoca un cuadro similar al de la diabetes en los pacientes internados, aun cuando antes estos no exhibiesen alteraciones en los índices de glucemia.

Los resultados del referido estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), develan una parte del mecanismo que el virus emplea para infectar esas células, con impacto sobre el metabolismo de la glucosa, e indican caminos hacia tratamientos que puedan evitar el agravamiento del cuadro clínico de esos pacientes.

Estos hallazgos también sugieren que la entrada del virus en los hepatocitos está mediada parcialmente por la cooperación entre los receptores (proteínas) GRP78 y ACE2, y este último se encuentra presente sobre la superficie de los hepatocitos humanos como una isoforma distinta, de bajo peso molecular. A él se une el SARS-CoV-2 para viabilizar la infección. Este dato es una de las innovaciones de esta investigación, ya que trabajos anteriores indicaban que las células del hígado no expresarían la proteína ACE2.

El alto nivel de azúcar en la sangre (hiperglucemia), prevalente en los pacientes hospitalizados con COVID-19, ocurre independientemente de la historia clínica de diabetes y está asociado a un peor desenlace clínico; y puede llevar a la muerte. Desde el comienzo de la pandemia, en 2020, se apuntó que la diabetes constituye un factor de riesgo para las personas con COVID-19, pero existían lagunas al respecto de los mecanismos relacionados con ese cuadro.

Publicaciones científicas anteriores llegaron a indicar que los pacientes con diabetes del tipo 1 corrían un riesgo de morir 3,5 veces mayor que quienes tenían COVID-19 sin diabetes. En el caso de los que padecen diabetes del tipo 2, el riesgo llegaba a dos veces más.

“El establecimiento de la conexión con los receptores GRP78 y ACE2 fue una especie de ‘cereza del pastel’ de nuestro trabajo. Pero el gran hallazgo consistió en demostrar que el SARS-CoV-2 es un causante directo de la hiperglucemia, independientemente del uso de corticoides, del estrés provocado por la hospitalización, del peso corporal y de que la persona sea o no diabética. La demostración de que el virus es el agente inductor directo de la hiperglucemia constituye un hecho nuevo”, le explica a Agência FAPESP Luiz Osório Silveira Leiria, docente del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), y autor corresponsal del artículo.

La investigación contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de cuatro proyectos (20/05040-4, 17/08264-8, 16/00194-8 y 20/04558-0) y se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

La hiperglucemia (en el caso de la diabetes de tipo 1) puede ocurrir cuando el sistema inmunológico de un individuo ataca a las células del páncreas –que “fabrican” insulina–, eliminando o disminuyendo la capacidad de producción de esa hormona y provocando un desequilibrio en el metabolismo de la glucosa. Pero los investigadores detectaron que el páncreas de los pacientes analizados se encontraba preservado. Por eso empezaron a analizar el hígado, que, entre sus funciones, extrae la glucosa ingerida y la almacena en forma de glucógeno.

Un largo camino

Los científicos combinaron un estudio clínico retrospectivo con experimentos ex vivo e in vitro (en hepatocitos aislados en pacientes), que indican que el SARS-CoV-2 infecta las células del hígado a través de los receptores ACE2 y GRP78 y genera así un incremento de la producción de glucosa hepática.

Este trabajo abarcó a un grupo de 269 pacientes de la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) del Hospital de Clínicas (HC), el hospital general y escuela de la FMRP-USP, y a 663 pacientes del Centro de Estudos e Pesquisa em Medicina Intensiva (Cepeti) de Curitiba (la capital del estado brasileño de Paraná), internados con sospecha de COVID-19 entre marzo y agosto de 2020 y testeados con PCR.

El grupo de control estuvo compuesto por pacientes con otros tipos de enfermedades respiratorias, internados en el mismo período en la UTI. “Tuvimos un grupo de control casi perfecto, ya que los síntomas eran similares, con PCR negativo, y un ambiente de internación parecido”, afirma Osório Silveira Leiria.

Los investigadores analizaron los hepatocitos primarios humanos y notaron que el SARS-CoV-2 infectaba esas células. “También evaluamos biopsias de pacientes y vimos que el virus estaba presente en los hepatocitos. En ambos casos era replicante. Y eso fue sumamente interesante, principalmente porque el virus no causaba la muerte de esos hepatocitos, sino que los usaba para replicarse e incrementar también la cantidad de glucosa elaborada”, explica el profesor.

Tras obtener los resultados, se realizó un seguimiento in vitro del comportamiento con otras variantes del SARS-CoV-2, tales como la delta, la gamma y la ómicron, y los desenlaces fueron similares.

Para señalar líneas de posibles tratamientos, se testearon compuestos que pueden inhibir la acción de dupla de los receptores GRP78 y ACE2 y se llegó a la aplicación de la metformina, por ejemplo, que inhibe la función hepática de la glucosa.

“Otros estudios verificaron que el tratamiento intensivo con insulina en el hospital no necesariamente protege a esos pacientes. La utilización de una droga como la metformina posee un efecto más interesante que la insulina. Por supuesto que la metformina actúa de diversas formas, pero constituye un camino con miras a brindarles una protección adicional a los pacientes”, dice Osório Silveira Leiria.

El día 5 de mayo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que la pandemia de COVID-19 había dejado de representar una emergencia de salud global, al cabo de poco más de tres años. Fueron billones de dólares en pérdidas económicas y alrededor de 7 millones de muertes en el mundo, de acuerdo con los datos oficiales. Al menos 704 mil vidas se perdieron en Brasil. El país suma poco más de 37,69 millones de casos de COVID-19, de acuerdo con el Panel Coronavirus, del Ministerio de Salud.

El origen

Osório Silveira Leiria recuerda que el estudio empezó aún en 2020, cuando la diabetes y la obesidad eran consideradas como los principales factores de riesgo para el desarrollo de las formas más graves del COVID-19. “Se encendió una luz que indicaba que quizá ese estado diabético pudiera agravarse dentro del hospital. En ese mismo período se publicó un artículo científico brasileño que mostraba que, cuando el virus infectaba monocitos en cultivo celular, la replicación viral aumentaba a medida que se le agregaba más glucosa al medio de cultivo”, afirma.

El profesor hace alusión a la investigación que develó que los monocitos captan el nivel más alto de glucosa existente en la sangre y que este sirve como una fuente de energía extra que le permite al coronavirus replicarse más que en un organismo sano. En respuesta a la creciente carga viral, los monocitos liberan una gran cantidad de citoquinas (proteínas con acción inflamatoria), que causan ciertos efectos, como la muerte de células pulmonares (lea más en: agencia.fapesp.br/33314/).

El año pasado, el grupo de Osório Silveira Leiria integró una fuerza de tareas encabezada por científicos de la Universidad de Campinas (Unicamp) y de la FMRP-USP que estudió la relación de la grasa visceral, que recubre los órganos vitales, con el agravamiento del COVID-19. En ese trabajo se arribó a la conclusión de que la misma contribuye más al agravamiento de la enfermedad que la grasa situada debajo de la piel (lea más en: agencia.fapesp.br/40255/).

El equipo de uno de los líderes de esa investigación, el profesor del Instituto de Biología de la Unicamp Marcelo Mori, fue el primero que demostró, en julio de 2020, que el SARS-CoV-2 era capaz de infectar células de grasa humanas y que sugirió que el tejido adiposo serviría como reservorio del virus (lea más en: agencia.fapesp.br/33754/).

Puede leerse el artículo intitulado COVID-19-related hyperglycemia is associated with infection of hepatocytes and stimulation of gluconeogenesis en el siguiente enlace: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217119120.