Dos fármacos que exhiben acción prometedora contra tumores serán objeto de un estudio clínico en Europa

Científicos brasileños innovan al sobreestimular y estresar células tumorales para que su alternativa de supervivencia consista en actuar como células sanas. Estos resultados motivan la programación de ensayos en pacientes, que se realizarán este mismo año en Países Bajos

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Una combinación de dos fármacos logró eliminar tumores de una manera no convencional. En lugar de inhibir la división de las células tumorales, tal como lo hacen los medicamentos más conocidos, en este caso la estrategia consistió en sobreactivar con una de las sustancias la señalización de esas células a punto tal de estresarlas. La otra droga ataca entonces precisamente a esas células que se encuentran bajo estrés. Este abordaje se pondrá a prueba en pacientes con tumores intestinales en Países Bajos este mismo año.

El primer autor de este trabajo, publicado en la revista Cancer Discovery, es el brasileño Matheus Henrique Dias, actualmente posdoctorando sénior en el Instituto del Cáncer de Países Bajos (NKI).

Dias empezó a desarrollar esta idea durante su posdoctorado en el Instituto Butantan, en el estado de São Paulo, Brasil, en el marco de una pasantía en la Universidad de Liverpool, en el Reino Unido. Ese proyecto se concretó en el ámbito del Centro de Toxinas, Respuesta Inmune y Señalización Celular (CeTICS), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP.

“En aquella oportunidad descubrimos que el denominado factor de crecimiento de fibroblastos 2 [FGF2], un gen que debería estimular la proliferación de las células, hacía lo contrario cuando las células eran tumorales: inhibía su multiplicación. Era una observación curiosa, pues consistía en lo opuesto a lo que debería suceder”, le comenta Dias a Agência FAPESP.

En ese momento, salió publicado un estudio sobre el papel del FGF2 en la revista Molecular Oncology.

En el actual trabajo, los investigadores demuestran que las células de cáncer comienzan a proliferar menos no porque una droga las inhiba directamente, tal como sucede con los tratamientos que más se aplican en la quimioterapia. Al contrario: uno de los fármacos aplicados en esta estrategia sobreactiva la señalización de las células tumorales, a punto tal de dejarlas estresadas y por ende sensibles a la acción de otros medicamentos específicos para células en este estado.

“Es como si quisiéramos detener el movimiento de un coche que se desplaza a alta velocidad, pero en lugar de intentar frenarlo lo acelerásemos más todavía hasta que su motor se sobrecalentase. Y al llegar al punto en el que el motor estuviese muy caliente, desactivaríamos el sistema de enfriamiento”, compara Dias.

Un doble ataque

Uno de los coautores del estudio, Marcelo Santos da Silva, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP) apoyado por la FAPESP, realizaba su posdoctorado en el Instituto Butantan en simultáneo con Dias. Y desarrolló un ensayo para cuantificar el estrés de las células tumorales.

“Cuando se encuentran sobreactivadas, las células tumorales replican el ADN aún más rápido que lo normal. Como no están preparadas para vérselas con esa velocidad de replicación, terminan generando daños en el ADN, que es el denominado estrés replicativo”, explica.

Marcelo Santos da Silva en su laboratorio del IQ-USP: esta estrategia para el tratamiento de cáncer se pondrá a prueba en los parásitos causantes de la enfermedad de Chagas y de la leishmaniasis (foto: archivo personal)

Cuando se percató de que la sobreactivación del FGF2 estaba derivando en la inhibición de la proliferación de las células debido al estrés que se les causaba, Dias se abocó a la búsqueda de alguna molécula que pudiese inducir ese proceso. La LB-100, actualmente en ensayos clínicos en tumores de pulmón con el fin de volverlos sensibles a la acción de otros fármacos quimioterapéuticos, se convirtió en una sustancia prometedora.

Para atacar a las células estresadas debido a la acción de la LB-100, los investigadores apostaron por inhibidores de la proteína WEE1, responsable precisamente de corregir daños en el ADN de los tumores. Sin ese mecanismo funcionando, las células tumorales entran en división celular antes de culminar la replicación del ADN. Y de este modo, se mueren durante el proceso.

“Lo más interesante es que para sobrevivir a este abordaje, las células cancerígenas desactivan las vías oncogénicas, pasando a comportarse como células sanas”, explica Dias.

Las pruebas se concretaron en tumores colorrectales extraídos de biopsias realizadas en humanos e implantados en ratones. El tratamiento con ambas sustancias inhibió el crecimiento de los tumores en el intestino de los animales.

Debido al éxito obtenido en los modelos de cáncer colorrectal, los investigadores testearon esta combinación en linajes de adenocarcinomas de páncreas y colangiocarcinomas (de los ductos que transportan la bilis a través el hígado), dos formas más raras y agresivas de cáncer y sin muchas opciones de tratamiento. Los resultados también fueron prometedores.

“Éste es un campo de estudios en crecimiento, con grandes empresas que invierten en activadores de señalización y otras pequeñas que se crean para desarrollar este tipo de fármacos. En los próximos años, algunas de estas sustancias estarán presentes en el mercado entre las opciones de tratamiento oncológico: esperamos que una sea la nuestra”, afirma Dias.

En la USP, Santos da Silva pretende aplicar este mismo principio del potencial tratamiento del cáncer para eliminar parásitos causantes de enfermedades desatendidas. Sucede que los protozoos que provocan la enfermedad de Chagas y los de la leishmaniasis tienen una conducta similar a la de las células de cáncer, al replicarse muy rápido dentro de las células hospedantes.

“La idea es aplicar una droga que estimule aún más la vía de señalización de la proliferación de estos parásitos, a punto tal de generar el mismo tipo de daños en el ADN. En ese momento, aplicamos otro fármaco para inhibir la reparación del ADN y eliminarlos sin detrimento de las células hospedantes”, culmina diciendo Santos da Silva.

Puede leerse gratuitamente el artículo intitulado Paradoxical Activation of Oncogenic Signaling as a Cancer Treatment Strategy en este enlace: aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-0216/745111/.