Descubren el gen que puede proteger contra el COVID-19

Científicos de la Universidad de São Paulo, en Brasil, analizaron células de la sangre de seis parejas serodiscordantes, casos en los que las mujeres se mostraron resistentes al SARS-CoV-2 pese al intenso contacto con sus maridos infectados. La sobreexpresión del gen IFIT3 en las voluntarias asintomáticas sugiere que el mismo dota de protección y se erige como un blanco para el diseño de nuevos fármacos antivirales

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Durante la pandemia de COVID-19, un hecho intrigó a la profesional de la salud Maria Tereza Malheiros Sapienza. Su marido, el médico Marcelo Sapienza, se infectó dos veces con el SARS-CoV-2 −una en abril de 2020 y la otra en enero de 2022–, pero ella no tuvo ningún síntoma de la enfermedad aun habiendo estado en contacto directo con su compañero en ambas ocasiones.

La curiosidad con este caso no fue una exclusividad de esa pareja, ya que la misma participó por entonces en una investigación realizada en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Universidad de São Paulo (USP)– sobre “parejas serodiscordantes”, tal como se los denominó a los casos en los cuales solamente uno de los cónyuges se infectó y el otro permaneció en carácter asintomático, pese a que ambos compartían la misma cama sin utilizar ninguna protección especial.

Maria Tereza Malheiros Sapienza y Marcelo Sapienza conforman una de las parejas serodiscordantes que participaron en la investigación (foto: archivo personal)

En dicho trabajo, se analizó el material genético de 86 parejas, de las cuales solamente seis (entre ellas la conformada por Maria Tereza y Marcelo) siguieron siendo serodiscordantes en el transcurso de la pandemia, con la infección de uno de los cónyuges en más de una ocasión. Curiosamente, en esos seis casos, solamente las mujeres siguieron manifestándose resistentes al SARS-CoV-2. Estos resultados salieron publicados en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.

Con base en análisis de las células de la sangre de esas parejas en experimentos in vitro, los investigadores descubrieron que en las mujeres resistentes al virus se encontraba aumentada la expresión del gen IFIT3 (las siglas en inglés de proteína inducida por interferón con repeticiones del tetratricopéptido 3) en comparación con sus maridos. En tanto, la expresión de ese mismo gen entre las mujeres que contrajeron infecciones sintomáticas fue baja, similar a la del grupo de los maridos.

“Se trata de un gen que forma parte de la respuesta antivírica. Ya se lo había descrito en estudios anteriores relacionándoselo con la protección contra otras enfermedades virales, entre ellas el dengue, la hepatitis B y los adenovirus. Pero ahora en nuestro trabajo hemos logrado probar por primera vez este efecto protector más allá de la teoría, pues es sumamente improbable que las seis mujeres no hayan estado expuestas al SARS-CoV-2 en situaciones en las cuales compartieron ambientes y cuidaron a sus maridos infectados”, comenta Mateus Vidigal, autor principal del artículo, fruto de su proyecto posdoctoral que contó con el apoyo de la FAPESP.

Tal como lo explica el investigador, el gen IFIT3 codifica a una proteína de idéntico nombre, que se une al ARN del virus impidiendo su replicación y también que el patógeno invada nuevas células, y que así la enfermedad progrese.

“El virus invade las células, pero todo aquel proceso de replicarse para romper la membrana celular e invadir la mayor cantidad posible de células se interrumpe de entrada. La proteína IFIT3 se ‘pega’ al ARN viral e impide su replicación. Es decir: no es que esas mujeres no se hayan infectado; esto sucedió. Pero el virus apenas si se multiplicó dentro de sus células; por eso ellas no tuvieron la enfermedad”, explicó.

Un nuevo blanco

El estudio con las parejas serodiscordantes se puso en marcha en el año 2020, al comienzo de la pandemia en Brasil. Durante la primera etapa, los investigadores analizaron el exoma –la parte del genoma en donde están ubicados los genes codificantes de proteínas– de 86 parejas y notaron que había diferencias en dos genes entre las personas resistentes y las infectadas que componían las parejas. Esas variantes aparentemente disminuían la cantidad de células NK (natural killers o células asesinas), uno de los tipos de linfocitos existentes, solamente en los cónyuges infectados (lea más en: agencia.fapesp.br/35856).

En el transcurso de la pandemia, hubo diversos casos de reinfección en el grupo de voluntarios de la investigación, pero solamente seis mujeres siguieron mostrando resistencia al virus. Para investigar este mecanismo de protección, los investigadores analizaron muestras de sangre de esas parejas en dos ocasiones: una en 2020, inmediatamente después de la primera infección de los varones, y otra en 2022, tras la segunda infección (cabe acotar que en esa segunda oportunidad a los participantes se les habían aplicado ya dos dosis de la vacuna contra el COVID-19).

“Con esas muestras, aislamos las células mononucleares de la sangre periférica, fundamentalmente linfocitos y monocitos, y las estimulamos en laboratorio con un agente viral sintético que mimetiza al SARS-CoV-2. Mediante la concreción de este experimento, pudimos notar que las células de las mujeres resistentes exhibían una expresión aumentada del gen IFIT3 en comparación tanto con sus maridos como con un grupo de cinco mujeres que desarrollaron el COVID-19 [el grupo de control]”, comenta Vidigal.

Aparte de dar respuesta a una curiosidad que databa de los primeros meses de la pandemia, el estudio apunta hacia despliegues importantes. Este hallazgo convierte al IFIT3 en un blanco terapéutico potencial para el diseño de nuevas terapias antivirales, que supuestamente podrían potenciar la respuesta inmunológica innata contra el SARS-CoV-2 y otros patógenos, ya que la protección que confiere la sobreexpresión de este gen no es exclusiva contra el SARS-CoV-2.

“Sin duda el gran resultado de esta investigación reside en que encontramos un biomarcador de resistencia al virus. El diseño del estudio nos permite tener la seguridad casi absoluta de que las mujeres estuvieron expuestas al virus y exhibieron resistencia. También reprodujimos en laboratorio aquello que puede haber ocurrido en sus células cuando entraron en contacto con el SARS-CoV-2”, afirma Edecio Cunha Neto, docente de la Facultad de Medicina (FM-USP) e investigador del Instituto del Corazón (InCor), vinculado al Hospital de Clínicas de la FM-USP.

“Pero aún debemos profundizar en la biología de la resistencia, para entender qué mecanismos llevan a esa mayor expresión del IFIT3, por ejemplo. Por ende, aunque contamos con este importante hallazgo, nuestro estudio prosigue con más preguntas aún”, añade Cunha Neto.

Puede leerse el artículo intitulado Potential protective role of interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 (IFIT3) in COVID-19 en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2024.1464581/full.