Descoberto o mecanismo que desencadeia o processo inflamatório na infecção pelo vírus Mayaro

Equipe do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias – um CEPID da FAPESP na USP de Ribeirão Preto – identifica a estratégia usada pelas células imunes para combater o patógeno, que causa sintomas semelhantes aos da febre chikungunya; resultados abrem caminho para o desenvolvimento de fármacos

Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – O mecanismo pelo qual as células de defesa respondem à infecção pelo vírus Mayaro foi descrito por uma equipe do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) em artigo publicado na revista PLOS Pathogens .

Segundo os autores, ao estabelecer um modelo experimental da febre do Mayaro em camundongos adultos e identificar os processos envolvidos na resposta imune, o estudo abre caminho para o desenvolvimento de drogas contra a doença. O CRID é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP).

A febre do Mayaro é uma arbovirose (doença transmitida por mosquito) semelhante à causada pelo vírus chikungunya. Os sintomas incluem febre, manchas avermelhadas na pele, dor de cabeça e muscular. Os casos mais severos também apresentam artralgia (dor nas articulações que pode ou não ser acompanhada de edema). Recentemente, o patógeno ultrapassou as fronteiras da floresta amazônica e passou a circular também na região Sudeste. Dois casos foram registrados em Niterói (RJ) e outros dois em São Carlos (SP).

“A febre Mayaro é muito inflamatória e seus sintomas podem perdurar por meses. A boa notícia é que a inflamação é desencadeada por um mecanismo de defesa bastante estudado e que conhecemos bem”, disse Dario Simões Zamboni, pesquisador do CRID e autor principal do artigo.

Zamboni se refere a determinados complexos proteicos existentes no interior das células de defesa conhecidos como inflamassoma. Quando essa maquinaria celular é acionada, moléculas pró-inflamatórias passam a ser produzidas para avisar o sistema imune sobre a necessidade de enviar mais células de defesa ao local da infecção.

O inflamassoma também está envolvido em doenças autoimunes, neurodegenerativas, alguns tipos de câncer e outras doenças infecciosas, incluindo o zika e chikungunya. No caso do vírus Mayaro, o grupo descobriu que essa maquinaria celular é acionada por meio da ativação da proteína NLRP3, aumentando assim a produção da citocina inflamatória interleucina-1 beta (IL-1β, sinalizadora do sistema imune).

No estudo, os pesquisadores desenvolveram modelos de infecção celular em macrófagos (células que integram a linha de frente do sistema imune) e em camundongos. Os experimentos mostraram que o vírus induz a expressão das proteínas NLRP3, ASC e Caspase-1 (CASP1). São elas as responsáveis por montar a resposta inflamatória de defesa, conhecida como inflamassoma. No caso do vírus Mayaro, a proteína NLRP3 tem protagonismo, sendo essencial para a produção de sinalizadores imunes.

Mostrou-se ainda que a ativação do inflamassoma NLRP3 decorre do fato de o vírus induzir a produção de espécies reativas de oxigênio e a saída de potássio do interior das células para o meio extracelular.

Em experimentos com camundongos que não expressavam a proteína NLRP3, o grupo confirmou que essa molécula está envolvida com inchaço, inflamação e dor nas patas do animal infectado.

“Além dos experimentos em cultura celular e no modelo animal, também comparamos os resultados com o soro sanguíneo de pacientes infectados por Mayaro no Mato Grosso. Eles apresentavam níveis elevados de Caspase-1 ativa, IL-1β e interleucina-18 [IL-18] em comparação com indivíduos saudáveis, o que indica a atuação do inflamassoma NLRP3 na resposta inflamatória durante a infecção pelo Mayaro em humanos”, disse Zamboni.

Vírus emergente

De acordo com Luiza Castro-Jorge, virologista e primeira autora do artigo, o Mayaro é considerado um vírus emergente e, a qualquer momento, pode causar grandes surtos no Brasil.

“Pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da FMRP-USP descobriram que o patógeno já está circulando na região Sudeste”, disse.

O vírus é transmitido para humanos por meio de picadas do mosquito silvestre infectado do gênero Haemagogus (o mesmo da febre amarela silvestre).

De acordo com os pesquisadores, entre vários tipos de inflamassoma, o NLRP3 é o mais estudado. “Já existem drogas sendo testadas para a inibição do gene NLRP3, o que futuramente poderia ser uma alternativa para tornar a doença menos grave em pacientes”, disse Zamboni.

O artigo The NLRP3 inflammasome is involved with the pathogenesis of Mayaro virus (doi: 10.1371/journal.ppat.1007934), de Luiza A. de Castro-Jorge , Renan V. H. de Carvalho, Taline M. Klein , Carlos H. Hiroki, Alexandre H. Lopes, Rafaela M. Guimarães, Marcílio Jorge Fumagalli, Vitor G. Floriano, Mayara R. Agostinho, Renata Dezengrini Slhessarenko, Fernando Silva Ramalho, Thiago M. Cunha, Fernando de Q. Cunha, Benedito A. L. da Fonseca e Dario S. Zamboni, pode ser lido em https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007934.