Demuestran de qué modo la ingestión moderada de alcohol protege el corazón | AGÊNCIA FAPESP

Demuestran de qué modo la ingestión moderada de alcohol protege el corazón Un estudio brasileño que tuvo sus resultados publicados en Cardiovascular Research indica que este efecto se relaciona con la activación de la enzima ALDH2, encargada de librar al organismo de las moléculas tóxicas que se conocen con el nombre de aldehídos (ilustración: Marcio Ribeiro)

Demuestran de qué modo la ingestión moderada de alcohol protege el corazón

21 de junio de 2018

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Desde hace al menos 20 años existen estudios que demuestran que el consumo moderado de alcohol puede tener un efecto cardioprotector en gran parte de las personas, pero aún no se sabía a ciencia cierta por qué.

Datos de una investigación que se lleva adelante en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, indican que esta protección puede estar relacionada con la activación de una enzima mitocondrial llamada ALDH2 (aldehído deshidrogenasa 2), que ayuda a eliminar del organismo tanto los subproductos tóxicos generados por el metabolismo del alcohol como también un tipo de moléculas reactivas producidas en las células cardíacas cuando éstas sufren un daño importante, tal como el causado por un infarto, por ejemplo.

“Nuestros datos sugieren que la exposición moderada al etanol causa un pequeño estrés en las células del corazón, que no es suficiente como para matarlas. Como consecuencia de ello, se produce una reorganización en la señal intracelular y las células cardíacas terminan creando una memoria bioquímica contra ese estrés, también denominada precondicionamiento. Cuando las células son sometidas a un estrés mayor, ya saben cómo actuar”, dijo Julio Cesar Batista Ferreira, docente del Departamento de Anatomía del ICB-USP y coordinador de la investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP.

Este trabajo se lleva adelante en colaboración con científicos de la Stanford University, en Estados Unidos. Y resultados recientes del mismo, obtenidos durante el posdoctorado de Cintia Bagne Ueta, salieron publicados en la revista Cardiovascular Research

Para estudiar los efectos cardioprotectores del alcohol a nivel celular, los investigadores simularon una condición similar al infarto en los corazones de ratones mantenidos vivos en un sistema artificial. En ese modelo, llamado ex vivo, el órgano permanece latiendo fuera del cuerpo durante varias horas, alimentado por una solución rica en nutrientes y oxígeno.

Los científicos entonces simulan una condición clínica conocida como isquemia y reperfusión interrumpiendo el flujo nutritivo hacia el corazón durante 30 minutos. Cuando la solución nutritiva vuelve a fluir, el órgano recomienza a latir lentamente y, al cabo de una hora, los investigadores logran establecer el tamaño del daño. En promedio, en ese modelo, alrededor del 50% de las células cardíacas muere en caso de que no se realice ningún tipo de intervención.

“Antiguamente se creía que el daño principal era consecuencia del lapso de tiempo carente de oxígeno. Pero en estudios posteriores se demostró que durante la isquemia, las células alteran su metabolismo y entran en una especie de estado letárgico. Cuando se desobstruye la arteria [reperfusión], el tejido recibe una andanada de sangre con nutrientes y oxígeno y termina produciéndose un colapso metabólico en las células”, explicó Batista Ferreira.

Como respuesta al estrés, las células cardíacas empiezan a producir grandes cantidades de una molécula reactiva conocida como 4-HNE (4-hydroxy-2-nonenal), perteneciente al grupo de compuestos químicos conocidos como aldehídos. En exceso, dicha sustancia tóxica comienza a destruir estructuras celulares esenciales.

La enzima mitocondrial ALDH2 es la principal encargada de librar al organismo de los aldehídos acumulados, tanto el 4-HNE de las células cardíacas en estrés como el acetaldehído resultante de la rotura de las moléculas de etanol en el hígado tras una noche de borrachera.

Pero en trabajos anteriores, el grupo de Batista Ferreira, en colaboración con científicos de Stanford coordinados por Daria Mochly-Rosen, demostró que durante el proceso de isquemia y reperfusión la actividad de la enzima ALDH2 experimentaba una disminución significativa. Esos hallazgos se dieron a conocer en la revista Science Translational Medicine y en Circulation Journal

“La cantidad de 4-HNE se vuelve tan grande dentro de las células cardíacas que las moléculas terminan atacando a las propias enzimas responsables de su metabolismo”, comentó Batista Ferreira.

“En nuestro nuevo estudio observamos que en el corazón expuesto al etanol antes del proceso de isquemia y reperfusión la actividad de la ALDH2 se mantuvo igual a la de un órgano que no ha sufrido lesiones. Creemos que el estrés que provoca el etanol en dosis moderadas deja una memoria. De ese modo, las células aprenden a mantener las enzimas ALDH2 más activas”, añadió.

Grupos de estudio

Se montaron entonces cinco grupos de estudios con el objetivo de estudiar minuciosamente los mecanismos inherentes al efecto protector observado. En el primero de éstos, considerado como grupo de control, los corazones no sufrieron ningún tipo de daño y no fueron objeto de ningún tratamiento o intervención. En el segundo grupo se sometió a los órganos únicamente a isquemia y reperfusión. Como consecuencia de ello, perdieron alrededor del 50% de las células.

En el tercer grupo, antes de inducir el daño, los científicos expusieron los órganos extraídos de ratones machos a una dosis de etanol equivalente a dos latas de cerveza o dos copas de vino para un humano medio del sexo masculino durante 10 minutos. Se ajustó la dosis de acuerdo con la masa de los animales.

“Procuramos seguir la recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que indica hasta una medida por día para mujeres [18 gramos de alcohol] y hasta dos medidas para varones. En el caso de los ratones, la misma fue alrededor de 50 milimolar”, explicó Batista Ferreira.

Los órganos se lavaron después durante otros 10 minutos para retirar el exceso de alcohol, y luego se les interrumpió el flujo nutritivo, tal como se lo hizo con el grupo dos. En el análisis realizado alrededor de una hora después de la reperfusión, habían muerto tan sólo el 30% de las células, es decir que el daño se había reducido casi un 60% en comparación con el grupo dos. Asimismo, los científicos observaron que la actividad de ALDH2 era dos veces mayor que en el grupo no tratado, y de un nivel equivalente a la del grupo de control, que no sufrió daños.

En el cuarto grupo de estudio, además del tratamiento con etanol, los corazones quedaron expuestos a una droga capaz de inhibir la actividad de ALDH2. En este caso, el índice de muerte celular trepó del 50% al 80%, confirmando así que la protección que promueve el etanol depende efectivamente de la acción de la enzima.

En tanto, en el último grupo experimental se utilizaron corazones de ratones que presentan una mutación en el gen codificador de la ALDH2, que reduce la actividad de la enzima casi un 80%. Tal como explicó Batista Ferreira, se modifica genéticamente a los animales a los efectos de simular esa mutación, que es muy común en la población oriental y afecta a casi 600 millones de personas en el mundo.

“En ese grupo, cuando expusimos los corazones al etanol, el daño causado por la isquemia y la reperfusión aumentó. El índice de muerte celular saltó del 50% al 70%. Pero cuando tratamos los órganos de ese grupo con una droga experimental capaz de activar la ALDH2 –conocida como Alda-1– el índice de muerte celular se redujo al 35%”, comentó Batista Ferreira.

Según el investigador, no se observaron beneficios al tratar los corazones de animales sin la mutación en la enzima ALDH2 expuestos al etanol con Alda-1. “Esto sugiere que tanto el fármaco experimental como el alcohol están actuando sobre el mismo mecanismo molecular para activar la ALDH2”, dijo.

La molécula Alda-1 ha pasado por la primera etapa de ensayos clínicos en Estados Unidos, en los cuales se mostró segura para su uso en humanos sanos. En poco tiempo más se pondrá en marcha una nueva fase de ensayos en la cual se les suministrará esta sustancia a portadores de cardiopatías (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/20916). 

Depende del ADN

A juicio de Batista Ferreira, es posible establecer un paralelo entre el consumo regular de pequeñas cantidades de alcohol por seres humanos y los resultados observados en los corazones de ratones tratados en laboratorio con etanol.

“Pero todo esto depende de lo que la persona carga en el ADN”, subrayó. “El acetaldehído resultante del metabolismo del etanol puede erigirse en protector en pequeñas cantidades para la mayoría de la población, pero también puede maximizar el daño del infarto en un individuo con la mutación en el gen de la ALDH2. Es fácil identificar a estas personas, pues con un sólo vaso de cerveza se ponen coloradas, les duele la cabeza y no adquieren resistencia al alcohol con el tiempo”, dijo.

El daño al corazón también puede verse agravado en caso de que se ingiera el alcohol en cantidades elevadas, advirtió Batista Ferreira, pues esto resulta en la producción excesiva de acetaldehído y vuelve el trabajo de limpieza promovido por la ALDH2 más difícil aún.

“El grupo tratado con la droga inhibidora de la ALDH2 [en el cual el índice de muerte celular llegó al 80%] mimetiza lo que sucedería en un caso de consumo excesivo de alcohol. Lo difícil es establecer la dosis segura para cada individuo, pues existen muchas variables que afectan el metabolismo”, dijo el investigador.

El grupo del ICB-USP procura ahora entender de qué manera la presencia del acetaldehído resultante del metabolismo del alcohol en la célula cardíaca crea la memoria que mantiene a la ALDH2 más activa. La idea consistiría en desarrollar una droga capaz de mimetizar el efecto beneficioso del etanol sin exponer a los individuos a los riesgos, entre ellos el desarrollo de adicción.

“La molécula Alda-1 es un posible candidato. Pero es necesario proseguir con los estudios de seguridad y eficacia en humanos”, comentó Batista Ferreira.

El artículo intitulado Cardioprotection induced by a brief exposure to acetaldehyde: role of aldehyde dehydrogenase 2, de Cintia Bagne Ueta, Juliane Cruz Campos, Rudá Prestes e Albuquerque, Vanessa Morais Lima, Marie-Hélène Disatnik, Angélica Bianchini Sanchez, Che-Hong Chen, Marisa Helena Gennari de Medeiros, Wenjin Yang, Daria Mochly-Rosen y Julio Cesar Batista Ferreira, se encuentra publicado en el siguiente enlace: academic.oup.com/cardiovascres/article-abstract/114/7/1006/4944454?redirectedFrom=fulltext.

 

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