Decifrando a esquizofrenia

Estudo indica que esquizofrenia está relacionada a problemas na massa branca cerebral, à associação de genes ligados à doença e a anomalias no sistema de dopamina

Agência FAPESP – Um estudo que acaba de ser divulgado nos Estados Unidos aponta que problemas na massa branca cerebral podem dar uma contribuição decisiva à manifestação da esquizofrenia, doença que afeta cerca de 1% da população mundial.

O estudo, que será publicado esta semana no site e em breve na edição impressa da revista Proceedings of the National Academy of Sciences (Pnas), demonstra também como dois dos cerca de 12 genes ligados à esquizofrenia atuam no desenvolvimento da doença.

Estudos anteriores haviam ligado a esquizofrenia aos genes para a neuregulina 1 (NRG1), uma proteína envolvida com o desenvolvimento cerebral, e para o erbB4, um receptor das células cerebrais pelo qual a NRG1 exerce sua ação. Mas, até agora, não havia sido demonstrado quais alterações nesses genes levariam a problemas psiquiátricos.

Utilizando camundongos, pesquisadores do Programa de Neurobiologia do Hospital Infantil de Boston demonstraram que alterações na dupla NRG1-erbB induzem a mudanças patológicas na massa branca cerebral. Eles mostraram ainda que tais mudanças levam a alterações em sinais bioquímicos e em comportamentos que sugerem doença mental.

"Mostramos que causar um defeito na massa branca é suficiente para levar a mudanças bioquímicas e comportamentais semelhantes àquelas observadas em doenças neuropsiquiátricas. Acho que a descoberta proporcionará uma nova maneira de pensar sobre as causas da esquizofrenia e de desenvolver terapias", disse Gabriel Corfas, autor principal do estudo.

Segundo Corfas, a descoberta também deverá ter implicações para a compreensão do transtorno bipolar, que também tem ligação com a NRG1 e envolve problemas na massa branca.


Mudanças de comportamento

Trabalhando com camundongos, os pesquisadores bloquearam a expressão de NRG1-erbB nos oligodendrócitos – as células que formam a bainha de gordura, conhecida como mielina, que isola as fibras nervosas. Essas fibras "encapadas" por mielina formam a matéria branca.

Quando a NRG1 foi bloqueada, os camundongos apresentaram mais oligodendrócitos do que o normal, mas essas células tinham menos ramificações e formavam uma camada mais fina de mielina entre as fibras nervosas. O resultado foi que as fibras nervosas conduziam impulsos elétricos mais vagarosamente.

Os camundongos também tiveram mudanças nas células nervosas que utilizam dopamina, um neurotransmissor que leva mensagens de uma célula nervosa a outra. O sistema de dopamina, notoriamente alterado na esquizofrenia, é alvo para diversas drogas antipsicóticas.

"A mudança na massa branca cerebral aparentemente desbalanceou o sistema de dopamina, algo que também ocorre em pacientes com transtornos neuropsiquiátricos", disse Corfas.

Os camundongos cujos sinais de NRG1-erbB foram bloqueados mostraram mudanças de comportamento aparentemente identificadas com doença mental. Eles exploraram seu ambiente menos que o normal e reduziram a interação social. As mudanças são associadas com sintomas de esquizofrenia, como redução da iniciativa e retração social.

Os animais também mostraram comportamentos de ansiedade, um sintoma associado à esquizofrenia e ao transtorno bipolar. Também tiveram aumento em sua sensibilidade à anfetamina, o que é visto em muitos pacientes de esquizofrenia.


Rumo à prevenção

Para os autores do estudo, é preciso agora investigar a possibilidade de modificar, com medicamentos, a sinalização de NRB1-erbB, ou proteger os oligodendrócitos (e a massa branca) para tratar e prevenir a esquizofrenia. "Há grupos tentando criar meios de reparação da massa branca para tratar a esclerose múltipla, que também é uma doença da massa branca. Essa mesma pesquisa poderá ser usada para os distúrbios neuropsiquiátricos", afirmaram.

A esquizofrenia é tipicamente diagnosticada no fim da adolescência ou no início da fase adulta, mas é quase sempre precedida por problemas sutis afetivos, cognitivos ou motores. "Precisamos descobrir se os problemas na massa branca acontecem cedo, antes dos sintomas psicóticos se tornarem evidentes. Se for o caso, haverá possibilidade de diagnóstico precoce e tratamento preventivo", disse Corfas.

A idéia de que a esquizofrenia vem de problemas com a massa branca também ajudaria a explicar o momento de sua emergência. Estudos recentes sugerem que a cobertura de mielina do córtex pré-frontal (uma área do cérebro relacionada com a esquizofrenia) ocorre não apenas durante a infância, mas também no fim da adolescência e começo da idade adulta – exatamente quando a esquizofrenia aparece.

"Precisamos agora retomar os pacientes com esquizofrenia e observar se aqueles com variantes dos genes da NRG1 e erbB4 têm diferenças em suas massas brancas. Pode ser que haja diferentes tipos de esquizofrenia decorrentes de alterações em diferentes genes. Nesse caso, tratamentos dirigidos poderiam ser desenvolvidos para as diferentes formas", afirmou Corfas.

O artigo de Gabriel Corfas e outros poderá ser lido por assinantes da Pnas, quando for publicado esta semana, em www.pnas.org.