Compuestos del veneno de la cascabel poseen acción contra el virus de la hepatitis C

Estudios a cargo de científicos de Brasil publicados en PLOS ONE y en Scientific Reports, también muestran la eficacia de sustancias extraídas de la flora local en el combate contra ese microorganismo

Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – La hepatitis C es en Brasil la afección responsable de la mayor cantidad de casos de cirrosis hepática y de los consiguientes trasplantes de hígado, de acuerdo con el Ministerio de Salud. En el estado de São Paulo, según la Secretaría de Salud, alrededor del 50% de los trasplantes hepáticos se realizan en pacientes portadores del virus de la hepatitis B o C, y el segundo de éstos responde por sí solo por el 40% del total de dichos trasplantes.

Asimismo, las terapias disponibles para el tratamiento de los enfermos de hepatitis C son costosas, tienen efectos colaterales y generan resistencia viral. Por todos estos motivos, se hacen necesarios tendientes al desarrollo de terapias antivirales más eficientes.

Compuestos aislados del veneno de animales han mostrado actividad contra algunos virus, tales como el del dengue, el de la fiebre amarilla y el del sarampión. Con base en esta línea de investigación, científicos brasileños vinculados a la Universidade Estadual Paulista (Unesp), a la Universidad Federal de Uberlândia (UFU) y a la Universidad de São Paulo (USP) han publicado dos artículos en los cuales presentan resultados prometedores de compuestos capaces de combatir el virus de la hepatitis C.

El primer experimento, cuyos resultados salieron publicados en PLOS ONE, apuntó a probar las propiedades contra el virus de la hepatitis C de tres compuestos aislados del veneno de una especie de cascabel, la Crotalus durissus terrificus, conocida como cascabel tropical.

Este trabajo tuvo lugar en el Instituto de Biociencias, Letras y Ciencias Exactas (Ibilce) de la Unesp, con sede en la localidad paulista de São José do Rio Preto, y estuvo a cargo del grupo de Virología del Laboratorio de Estudios Genómicos, coordinado por la profesora Paula Rahal. Y también en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBIM) de la UFU, en el Laboratorio de Virología, coordinado por la profesora Ana Carolina Gomes Jardim. Contó con diversos apoyos de la FAPESP y también del CNPq, la Fapemig y la Royal Society (Newton Fund).

Los compuestos extraídos del veneno de la serpiente de cascabel se aislaron en el Laboratorio de Toxinología de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP de Ribeirão Preto, cuya jefa es la profesora Suely Vilela Sampaio.

Se trata de dos proteínas: la fosfolipasa A2 (PLA2-CB) y la crotapotina (CP). En el veneno de la serpiente, estos compuestos se encuentran asociados como subunidades de un complejo proteico: la crotoxina (CX), que también fue probada.

En una serie de experimentos in vitro con cultivos de células humanas, se testeó la acción antiviral de ambos compuestos, tanto por separado como en conjunto en el complejo proteico. Se observaron los efectos de los compuestos en células humanas (para ayudar a prevenir la infección viral) y directamente en el virus de la hepatitis C.

El genoma del virus de la hepatitis C está constituido por una sola hélice de ARN, el ácido ribonucleico, que es una cadena simple de nucleótidos que codifica las proteínas del virus.

“Este virus invade la célula humana huésped para replicarse y así produce nuevas partículas virales. Dentro de la célula huésped, el virus produce una cadena complementaria de ARN, a partir de la cual se elaborarán moléculas de genoma viral que constituirán las nuevas partículas”, dijo Gomes Jardim.

“Nuestro trabajo demostró que la fosfolipasa tiene la capacidad de intercalarse con el ARN de doble cadena, intermediario de la replicación del virus, inhibiendo así la producción de nuevas partículas virales. La intercalación redujo en un 86% la producción de nuevos genomas virales si se compara con lo que sucede en ausencia de la fosfolipasa”, dijo.

Cuando se realizó el mismo experimento con crotoxina, la merma en la producción de partículas virales fue del 58%.

La segunda etapa del trabajo consistió en verificar si los compuestos lograrían bloquear el ingreso del virus a las células humanas en cultivo. En ese caso, los resultados fueron aún más satisfactorios, pues la fosfolipasa inhibió un 97% la entrada de virus en las células. En tanto, el uso de la crotoxina redujo la infección viral un 85%.

Por último, se probó un segundo compuesto aislado del veneno de cascabel: la crotapotina. Si bien no se verificaron efectos tendientes impedir el ingreso del virus a las células humanas ni tampoco su replicación, la crotapotina actuó en otro estadio del ciclo viral, al reducir hasta un 78% la salida de las nuevas partículas virales de las células. En el caso de la crotoxina, la salida de las partículas fue inhibida un 50%.

Según los investigadores, los resultados de estos experimentos demuestran que la fosfolipasa y la crotapotina exhibieron un mejor resultado al actuar aisladamente y no asociadas. 

La flora brasileña

El segundo artículo sobre la acción de compuestos químicos contra el virus de la hepatitis C no tuvo como base el veneno de ningún animal sino compuestos naturales de la flora brasileña. Los resultados del estudio en cuestión, que también contó con el apoyo de la FAPESP, el CNPq, la Fapemig y la Royal Society (Newton Fund), salieron publicados en Scientific Reports.

Los autores pusieron a prueba el potencial antiviral de los flavonoides de una planta conocida como tipa colorada (Pterogyne nitens). Los flavonoides son compuestos presentes en frutas, flores y vegetales en general, en la miel y también en el vino.

Se aislaron dos flavonoides presentes en las hojas de la tipa colorada: la sorbifolina y la pedalitina. Este trabajo fue llevado adelante por el profesor Luis Octávio Regasini en el Laboratorio de Química Verde y Medicinal de la Unesp de São José do Rio Preto.

Los flavonoides se investigaron de manera idéntica al estudio de los compuestos del veneno de la serpiente de cascabel. Se puso a prueba la acción antiviral de ambos compuestos en células humanas infectadas con el virus de la hepatitis C y en células no infectadas.

“La sorbifolina bloqueó la entrada del virus en las células humanas en un 45% de los casos. En tanto, la pedalitina produjo un resultado más prometedor al bloquear un 79%. Este experimento se realizó con dos genotipos del virus de la hepatitis C: el genotipo 2A, que es el modelo para todos los estudios, y el genotipo 3, que es el segundo en prevalencia en Brasil. En ambos casos, la acción antiviral de los flavonoides fue equivalente”, dijo Gomes Jardim.

En la otra punta del ciclo viral, los flavonoides no exhibieron ningún tipo de acción antiviral en el proceso de replicación de las partículas virales, ni les impidieron su salida de la célula infectada.

“Los flavonoides de tipa colorada se ubican entre los alrededor de 200 compuestos probados y aislados de plantas brasileñas, o sintetizados con base en estructuras naturales, en una tarea a cargo del profesor Regasini”, explicó Rahal.

“Los dos flavonoides se probaron contra el virus de la hepatitis C porque ya habían mostrado sus efectos antivirales en experimentos con el virus del dengue”, dijo. Los virus del dengue y de la hepatitis pertenecen a la misma familia de virus llamada Flaviviridae.

Puede leerse el artículo intitulado Multiple effects of toxins aislated from Crotalus durissus terrificus on the hepatitis C virus life cycle (doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187857), de Jacqueline Farinha Shimizu, Carina Machado Pereira, Cintia Bittar, Mariana Nogueira Batista, Guilherme Rodrigues Fernandes Campos, Suely da Silva, Adélia Cristina Oliveira Cintra, Carsten Zothner, Mark Harris, Suely Vilela Sampaio, Victor Hugo Aquino, Paula Rahal y Ana Carolina Gomes Jardim, en el siguiente enlace: journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0187857.

Y el artículo Flavonoids from Pterogyne nitens Inhibit Hepatitis C Virus Entry (doi:10.1038/s41598-017-16336-y), de Jacqueline Farinha Shimizu, Caroline Sprengel Lima, Carina Machado Pereira, Cintia Bittar, Mariana Nogueira Batista, Ana Carolina Nazaré, Carlos Roberto Polaquini, Carsten Zothner, Mark Harris, Paula Rahal, Luis Octávio Regasini y Ana Carolina Gomes Jardim, puede leerse en: nature.com/articles/s41598-017-16336-y.

Los investigadores publicaron anteriormente, en 2017, un artículo en Journal of General Virology en el cual describieron la acción de otro alcaloide, el Fac4 (sintético de la dibenzoxazepina). Dicho compuesto también exhibió potencial contra el virus de la hepatitis C. En pruebas in vitro, el alcaloide inhibió hasta un 92% la replicación del virus.