Científicos salen en busca de antivirales para el tratamiento del COVID-19

Equipos del Centro de Investigaciones e Innovación en Biodiversidad y Fármacos, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, están seleccionando moléculas sintéticas y otras naturales provenientes de la biodiversidad brasileña

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos vinculados al Centro de Investigaciones e Innovación en Biodiversidad y Fármacos (CIBFar, por sus siglas en portugués) con sede en la Universidad de São Paulo (USP, en Brasil), se encuentran abocados a la búsqueda de potenciales antivirales para el tratamiento del COVID-19 entre compuestos sintéticos y otros naturales provenientes de la biodiversidad brasileña, y a la realización de estudios con la mira puesta en el reposicionamiento de fármacos ya existentes.

La idea es buscar en distintos repositorios y bancos de datos compuestos químicos capaces de bloquear la acción de las denominadas “proteínas no estructurales” del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), esenciales para la replicación del microorganismo dentro de las células humanas.

“Cuando el virus ingresa a las células, empieza a fabricar copias de su propio material genético [en el caso del SARS-CoV-2, de ARN] para poder multiplicarse y avanzar a través del organismo infectado. Una parte del genoma viral produce las proteínas de la superficie del virus y también otras 16 proteínas no estructurales, que solamente aparecen una vez que se ha concretado la invasión de las células. Esas moléculas se encargan de la replicación del genoma viral. Nuestro objetivo es hallar un compuesto que ‘se adhiera’ a alguna de esas proteínas no estructurales y de ese modo inviabilice la replicación del SARS-CoV-2”, comenta Glaucius Oliva, coordinador del CIBFar, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) que cuenta con el apoyo por la FAPESP y con sede en el Instituto de Física de São Carlos de la USP (IFSC-USP).

Este proyecto multidisciplinario, apoyado también por la FAPESP, congrega a su vez a investigadores de otras instituciones ligadas a la USP (el Instituto de Ciencias Biomédicas – ICB-USP, el Instituto de Química de São Carlos – IQSC-USP y la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto – FCFRP-USP), aparte de otros de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) y de la Universidad de Campinas (Unicamp).

Dos procesos de selección

La selección de compuestos se lleva a cabo de dos distintas maneras. Una de ellas consiste en la tamización virtual –mediante técnicas computacionales como la inteligencia artificial, y experimentales, como la cristalografía–, que apunta a analizar la estructura tridimensional de las moléculas. El objetivo es verificar entre los compuestos analizados cuáles poseen una estructura química capaz de encastrarse en el blanco (las proteínas no estructurales del nuevo coronavirus) y, por ende, tienen potencial como para impedir la replicación viral.

La segunda manera de selección comprende pruebas experimentales tendientes a evaluar la capacidad de las moléculas para inhibir a las enzimas implicadas en el proceso de replicación. Esto solamente es posible merced a la producción recombinante de las enzimas virales en el CIBFar, entre ellas la principal proteasa del SARS-CoV-2 denominada Mpro (la enzima que rompe las proteínas codificadoras del ARN).

“Hemos logrado producir la proteasa Mpro y estamos haciendo los ensayos de inhibición con compuestos naturales y sintéticos en el CIBFar, por ejemplo. El virus necesita esa enzima para cortar la larga cadena de proteínas codificada por su genoma. Posteriormente, cada parte de esa cadena se ovillará y compondrá el complejo de replicación”, explica el investigador.

Las moléculas que poseen la capacidad de inhibir a las enzimas se validarán en pruebas de invasión e infección de células humanas con el nuevo coronavirus extraído de aislados virales de pacientes brasileños, en el ICB-USP. “Lo que funcione, ya sea en el ensayo virtual o en el ensayo enzimático, deberá confirmárselo en pruebas in vitro, y recién después se pasará a las pruebas en animales y, por último, a los ensayos clínicos en pacientes. Invariablemente, el desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento hasta cerciorarse de su eficacia y su seguridad”, dice.

La riqueza de la biodiversidad

Para Oliva, una impronta que diferencia a este proyecto reside en la selección de productos naturales de la biodiversidad brasileña, sobre todo debido a la existencia de la base de datos del Núcleo de Bioensayos, Biosíntesis y Ecofisiología de Productos Naturales (NuBBE-DB), que recopila información sobre la estructura de más de 54 mil moléculas naturales. Este repositorio se desarrolló con el apoyo del CIBFar (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/32549). 

“Por supuesto que, cuando se trata de una molécula que nunca antes se ha aplicado como fármaco, puede tardarse entre cinco y 10 años hasta que se pruebe su eficacia y su seguridad. Pero en Brasil contamos con algo distinto: el acceso a productos naturales y el uso de extractos conocidos en la cultura tradicional”, dice.

Tal como explica el investigador, las plantas y los microorganismos constituyen importantes fuentes de compuestos medicinales. Como carecen de sistema inmunológico y poseen escasa movilidad, se valen de compuestos químicos como principal arma contra predadores o invasores. “Esto quiere decir que, en el transcurso de millones o miles de millones de años [en el caso de las bacterias y los hongos], mediante selección natural, fue posible desarrollar vías sintéticas para producir moléculas protectoras. Como en Brasil tenemos una gran biodiversidad y existe un importante trabajo previo de identificación, caracterización y catalogación de esos compuestos, puede ser que se hallen compuestos provenientes de productos naturales capaces de inhibir la acción del nuevo coronavirus”, afirma.

En diversificados frentes

El proyecto también apunta a orientar el reposicionamiento de medicamentos ya aprobados para uso humano. Los investigadores evaluarán 1.500 compuestos ya aprobados por la FDA (la Food and Drug Administration, que es la agencia reguladora de los medicamentos de Estados Unidos) y, dependiendo de la capacidad de realización de los ensayos celulares en el ICB-USP, podrán tener acceso a miles de compuestos de bibliotecas de la organización internacional Medicines for Malaria Ventures (MMV) y a varias otras colecciones de proyectos que se encuentran en desarrollo en el estado de São Paulo.

Según Oliva, el proceso de desarrollo de nuevos fármacos tiende a acortarse cuando se analizan moléculas de medicamentos ya existentes –que ya han pasado por todas las pruebas de seguridad necesarias– para otras utilizaciones. “Estas serán las primeras moléculas que se testearán, aun cuando sean muy raros los ejemplos exitosos de reposicionamiento de fármacos”, dice el investigador.