Científicos brasileños crean un atlas para una malformación del cerebro asociada a la epilepsia grave

Mediante el empleo de una técnica de secuenciación de células individuales, fue posible caracterizar a los diferentes tipos celulares existentes en las lesiones cerebrales. Este resultado allana el camino hacia el diseño de tratamientos específicos contra la displasia cortical focal

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Mediante la aplicación de una técnica de secuenciación de células únicas, científicos brasileños elaboraron el primer atlas celular de la displasia cortical focal (DCF), una malformación de la corteza cerebral que lleva a la epilepsia resistente a los medicamentos. Estos casos se producen fundamentalmente entre niños y adolescentes, y responden por hasta un 50 % de las cirugías de epilepsia en esa franja etaria.

Con este atlas, fue posible caracterizar a los diferentes tipos de células presentes en las lesiones cerebrales y determinar cuáles están implicadas en la enfermedad. Este resultado abre caminos hacia el desarrollo de nuevos tratamientos específicos para este tipo de displasia.

Los mecanismos moleculares responsables de las crisis de epilepsia en pacientes con DCF siguen siendo poco comprendidos. Las personas que padecen casos graves llegan a tener entre 40 y 50 crisis por día, con pérdida del sentido y caídas. Cuando los medicamentos son ineficaces para controlarlas, la opción es la cirugía, que también puede acarrear riesgos tales como secuelas en la visión, la audición y el habla.

En un estudio publicado en la revista iScience, los investigadores brasileños lograron mapear en resolución celular tanto las alteraciones transcripcionales –implicadas en el proceso de conversión del ADN en ARN mensajero (la “receta” de la producción de proteínas)– como las epigenéticas (que modifican la expresión génica mediante procesos bioquímicos sin alterar la secuencia del ADN). Estos mecanismos regulan la forma de activación o desactivación de los genes para producir proteínas y otras moléculas funcionales, la llamada expresión génica.

Asimismo, el estudio apuntó subpoblaciones de neuronas, microglías y astrocitos implicados en la enfermedad. Este conjunto de células forma la corteza cerebral y asegura el funcionamiento, la protección y la adaptación del sistema nervioso.

En la referida investigación, se identificó una población neuronal específica en los pacientes con DCF caracterizada por la expresión del neurofilamento NEFM+ (una proteína neural), que engloba a las llamadas neuronas dismórficas. Se trata de células anormales existentes en la corteza cerebral de estos pacientes, que son las responsables de las sinapsis alteradas y que provocan las crisis epilépticas.

En tanto, con relación a las microglías (las células del sistema inmunitario situadas en el cerebro) se descubrieron dos subpoblaciones denominadas CD74+ y CD83+. Las mismas pueden estar vinculadas con la activación del sistema inmunológico y con la neuroinflamación.

“Mediante el empleo de una técnica avanzada de genómica, obtuvimos una visión a nivel celular y por ende sumamente detallada de esta malformación del cerebro. Detectamos profundas alteraciones celulares en la corteza cerebral de estos pacientes, lo que incluyó la pérdida de neuronas en las capas superiores, aparte de astrocitos inmaduros y poblaciones de microglías expandidas en las lesiones y asociadas a la inflamación. Este atlas celular es de gran relevancia para entender los mecanismos y buscar terapias específicas que puedan enfocarse en las células identificadas”, le explica a Agência FAPESP el biólogo computacional Diogo Veiga, autor corresponsal del artículo.

Veiga es investigador de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp), e integra el equipo del Instituto Brasileño de Neurociencia y Neurotecnología (BRAINN), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP.

En el trabajo al que aquí se alude, que empezó en el año 2021, el grupo generó un conjunto de datos que abarcaban 61.525 células únicas de 11 muestras clínicas de lesiones de displasia cortical focal extraídas de pacientes que se sometieron a cirugías y de control. La secuenciación de células individuales (single-cell) es una técnica avanzada de biología molecular y permite efectuar el análisis del material genético (ADN o ARN) por separado, lo que suministra una visión detallada de la heterogeneidad celular y revela características mucho más específicas de las lesiones estudiadas.

Uno de los desafíos consistió en analizar la cantidad de datos. “Pasamos un buen tiempo desarrollando el workflow computacional y probando distintos enfoques, a los efectos de lograr identificar estas subpoblaciones asociadas a la enfermedad”, dice Veiga, quien pone de relieve el aporte de su dirigida doctoral Isabella Cotta Galvão, autora principal del artículo.

Este trabajo se presentó en eventos nacionales e internacionales, entre ellos el simposio Human Cell Atlas Latin America, realizado en julio de 2024, en el cual participaron investigadores del área de genómica de células únicas.

Para expandir el conocimiento sobre el tema en Brasil, las investigadoras Iscia Lopes-Cendes y Jaqueline Geraldis, ambas de la FCM-Unicamp y autoras del artículo, organizaron en noviembre pasado el evento intitulado Single-Cell Omic Fusion: Navigating Spatial Omics in Biomedical Research. Dicho workshop fue el marco de la presentación de la Single-Cell y Spatial Omics Brasil, una comunidad científica dedicada a fomentar la colaboración y el avance de este campo en el país.

La epilepsia es una enfermedad neurológica sin cura que afecta alrededor de 50 millones de personas en el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se estima que en Brasil hay 2 millones de registros. El año pasado, el mayor estudio hasta ahora publicado sobre el tema en el mundo reveló una especie de “arquitectura genética” de la enfermedad, al identificar 26 áreas del genoma relacionadas con este trastorno. Brasil fue el único representante de América Latina a través del BRAINN (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/44960).

Las próximas etapas

Los resultados de este estudio se incluyeron en el banco de datos celular CellxGene, que integra el consorcio Human Cell Atlas. Creado en 2016, dicho consorcio cuenta con más de 3.000 integrantes de 99 países, entre biólogos, clínicos, tecnólogos, físicos, científicos computacionales, ingenieros de software y matemáticos.

De este modo, otros grupos pueden aprovechar esos datos en sus investigaciones e intentar encontrar tratamientos más orientados hacia la displasia cortical focal. “Este tipo de compartición de datos es esencial en la actualidad para acelerar el avance de las investigaciones médicas. Estamos poniendo a disposición datos generados con fondos públicos, lo que constituye un retorno de la inversión de la sociedad para el beneficio de todos”, afirma Lopes-Cendes.

Según Veiga, su grupo ahora está utilizando la misma técnica de célula única para estudiar el desarrollo del cerebro infantil, aparte de otro tipo de displasia, con el objetivo de detectar eventuales similitudes.

La investigación también contó con apoyo de la FAPESP en el marco de otros cuatro proyectos (19/07382-2; 22/01530-2; 20/06168-4; 19/08259-0).

Puede leerse el artículo intitulado Multimodal single-cell profiling reveals neuronal vulnerability and pathological cell states in focal cortical dysplasia en el siguiente enlace: www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042%2824%2902562-8.