Biomarcadores no sangue ajudam a prever eficácia de imunoterapia contra câncer de pulmão

Pesquisadores apoiados pela FAPESP identificaram proteínas em células de defesa que antecipam a resposta do paciente à medicação. Estratégia utiliza equipamentos já amplamente disponíveis em laboratórios clínicos

Sophia La Banca | Agência FAPESP – Embora seja considerada um dos maiores avanços no tratamento do tipo mais comum de câncer de pulmão – conhecido pela sigla CPCNP –, a imunoterapia apresenta uma eficácia que varia significativamente de paciente para paciente. Por esse motivo, diversos grupos de pesquisa têm se dedicado a identificar biomarcadores que ajudem a prever quais indivíduos têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Uma dessas estratégias, que utiliza equipamentos amplamente disponíveis em laboratórios de análises clínicas, foi descrita em artigo publicado em junho na revista iScience. Na avaliação dos autores, a abordagem pode ajudar a planejar melhor o tratamento e viabilizar a ampliação do acesso à imunoterapia no Sistema Único de Saúde (SUS).

O CPCNP (sigla para câncer de pulmão de células não pequenas) representa em torno de 85% de todos os tumores pulmonares, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), e frequentemente é detectado em estágios já avançados. No estudo, pesquisadores apoiados pela FAPESP analisaram amostras de sangue de pacientes com tumores metastáticos antes do início da terapia para mapear o estado de suas células de defesa. Compreender esse perfil é o primeiro passo para contornar um dos maiores desafios da oncologia: a capacidade de alguns tumores de silenciar a resposta do sistema imune.

No caso do CPCNP, isso ocorre por meio da ativação de duas proteínas que se encontram na membrana dos linfócitos T, um grupo de células do sistema imune. A imunoterapia faz uso de anticorpos que bloqueiam essas proteínas para reativar a defesa, permitindo que o próprio organismo reaja contra os tumores. “São anticorpos que vão tirar os freios da resposta imune para reativá-la e dar chance de atacar o tumor”, explica Kenneth Gollob, líder do Laboratório de Imuno-Oncologia Translacional do Hospital Israelita Albert Einstein e diretor do Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO, na sigla em inglês), um Centro de Pesquisa Aplicada (CPA) constituído pela FAPESP e pela farmacêutica GlaxoSmithKline (GSK), com sede no Einstein.

Esse tipo de tratamento tem uma eficácia de aproximadamente 45% contra o CPCNP. Para compreender o que leva a estratégia a ser efetiva em alguns casos, mas não em outros, a equipe de Gollob buscou marcadores nos linfócitos T de 33 pacientes com esse tipo de tumor, 22 dos quais responderam bem à combinação de imunoterapia e quimioterapia e 11 não responderam. Após avaliar dezenas de proteínas encontradas na membrana dessas células, chegaram a uma assinatura imunológica composta por um grupo de marcadores que, em conjunto, identificam quais são os pacientes que respondem ou não ao tratamento. Gollob acredita que essa identificação pode facilitar o acesso à imunoterapia de quem realmente se beneficiaria dela.

“Hoje esses medicamentos não estão disponíveis amplamente no SUS por causa do custo. Então, como só 20% a 50% dos pacientes vão responder aos fármacos, se a gente tem um biomarcador que indica que uma pessoa tem 98% de chance de responder, podemos direcionar a terapia para eles. Com isso, já baixamos o custo significativamente”, diz o pesquisador.

O teste usado para identificar esses marcadores, a citometria de fluxo, já é utilizado em laboratórios de análises clínicas para realizar o diagnóstico da leucemia, por exemplo. Isso significa que ele é acessível. “São testes bem tranquilos para laboratórios de análises clínicas que trabalham com diagnóstico de leucemia. É até mais fácil do que o diagnóstico do perfil da leucemia”, avalia Gollob.

A equipe também demonstrou, in vitro, que a inativação de duas dessas proteínas foi capaz de reativar parcialmente os linfócitos T de pacientes que não respondiam ao tratamento. A combinação de medicamentos utilizados nesse ensaio já havia sido verificada em testes clínicos antes, sem resultados promissores, mas nenhum tipo de seleção de pacientes com biomarcadores havia sido realizado.

Gollob acredita que novos ensaios clínicos usando os biomarcadores podem levar a resultados diferentes. E já tem planos para realizá-los. “Tenho conversado com algumas empresas farmacêuticas porque o custo do estudo clínico fica muito alto e, se houver empresas interessadas, elas podem doar o medicamento”, conta.

O potencial uso de biomarcadores não se restringe ao CPCNP. Eles também podem vir a ser usados em outros tipos de tumores considerados “quentes”, que apresentam infiltração de células imunes e, frequentemente, possuem mecanismos que limitam a atividade antitumoral. O CRIO já está buscando biomarcadores similares em vários outros tipos de câncer. “Estou com um manuscrito pronto sobre melanoma e, no centro, temos mais seis pesquisas nessa linha. Estamos estudando os cânceres de próstata, cólon, reto, cervical, endometrial e de ovário”, conta Gollob.

Limitações da abordagem

Apesar do potencial, a imunoterapia pode provocar reações adversas – em geral mais leves que as da quimioterapia. Contudo, os casos mais graves ainda podem exigir atenção. “Um dos efeitos colaterais é gerar a reatividade autoimune. Como estamos bloqueando inibidores imunológicos para permitir o ataque ao tumor, em alguns pacientes o sistema imune acaba reagindo contra células saudáveis”, conta Gollob. Segundo o pesquisador, as consequências mais comuns são diarreia e manchas de pele, mas cerca de 15% dos pacientes podem ter reações mais severas, que incluem a inflamação em tecidos saudáveis, especialmente do pulmão.

Outra limitação da abordagem é a possibilidade de o tumor adquirir resistência ao tratamento. Isso foi percebido na própria pesquisa com alguns pacientes que respondiam bem no início do tratamento, mas deixavam de reagir com o passar do tempo. “A intensidade da resposta imune inicial coloca uma pressão sobre o tumor e isso pode gerar resistência em alguns casos. Alguns pacientes têm resposta com nove semanas, mas, depois de seis meses, não têm mais. Isso ocorre porque as células suscetíveis são eliminadas pelo sistema imune e as não suscetíveis ocasionam o crescimento do tumor”, diz Gollob.

Uma das soluções propostas pelo pesquisador para lidar com esses casos é a combinação de mais de um tipo de imunoterapia ou de imunoterapia com quimioterapia ou radioterapia.

O trabalho foi desenvolvido por uma equipe multidisciplinar do CRIO e do Einstein, tendo Amanda Figueiredo como primeira autora, em colaboração com pesquisadores do A.C. Camargo Cancer Center e de outras instituições parceiras. Os autores também destacam a contribuição dos pacientes participantes e das equipes envolvidas na inclusão, coleta e análise das amostras. Além do financiamento ao CRIO, a FAPESP também apoiou o trabalho por meio de outros três projetos (18/06409-1, 19/27139-5 e 18/14933-2).

O artigo Circulating cell populations as response predictors and targets to improve immunotherapy in metastatic lung cancer pode ser lido em: cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(26)01499-9.