Apesar de benéfica para a maioria dos órgãos, restrição calórica pode causar danos aos rins

Constatação foi feita por pesquisadores da USP por meio de experimentos com ratos. Trabalho mostrou que, nas células renais, dieta restrita prejudicou o funcionamento das mitocôndrias – as organelas produtoras de energia

Agência FAPESP* – Experimentos com ratos conduzidos na Universidade de São Paulo (USP) sugerem que os rins respondem de forma diferente de outros órgãos a dietas com restrição calórica e, a longo prazo, podem sofrer danos.

A linha de pesquisa é coordenada pela professora do Instituto de Química (IQ-USP) Alicia Kowaltowski, no âmbito do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP.

Resultados recentes foram publicados no American Journal of Physiology-Renal Physiology.

O grupo de Kowaltowski tem se dedicado a entender como alterações na dieta afetam o metabolismo e modulam o risco de doenças associadas à idade. Um dos principais focos é investigar o efeito da restrição calórica sobre as mitocôndrias – as organelas responsáveis por fornecer energia para o funcionamento das células.

Em trabalhos anteriores, feitos com camundongos, constatou-se que uma dieta menos calórica melhora o funcionamento do pâncreas e pode proteger o cérebro da morte de neurônios associada a doenças como Alzheimer, Parkinson, epilepsia e acidente vascular cerebral (AVC), entre outras. Também foram observados benefícios para o fígado, a pele e até mesmo estímulo ao crescimento de pelos (leia mais em: agencia.fapesp.br/29765 e agencia.fapesp.br/26346).

No estudo mais recente, os pesquisadores compararam as mitocôndrias renais de ratos submetidos por seis meses a uma dieta com redução de 40% de calorias (sem desnutrição) com as de um grupo-controle, em que os animais comiam à vontade e permaneciam sedentários, tornando-se obesos.

“Esses 40% de redução parecem muito para um ser humano normal, mas é uma redução em relação a animais mantidos em laboratório, que se alimentam sem limites e são realmente obesos”, diz Kowaltowski.

O experimento mostrou que mitocôndrias renais dos ratos submetidos a restrição calórica geram mais radicais livres – moléculas instáveis que, em excesso, danificam as estruturas celulares. Isso faz com que as organelas não consigam controlar adequadamente a entrada de cálcio em seu interior, comprometendo a síntese de ATP (trifosfato de adenosina, o “combustível” celular) e levando a célula à morte.

O estudo também demonstrou, pela primeira vez, que a restrição calórica regula a captação de cálcio nas mitocôndrias ao modular a proteína MICU2.

“O interessante é que mostramos o mecanismo pelo qual a produção de mais oxidantes faz com que as mitocôndrias sejam menos capazes de reter cálcio e se tornem mais suscetíveis à lesão oxidativa. Corrigindo esse defeito com um antioxidante, as mitocôndrias dos animais em restrição calórica voltam a ficar iguais às dos animais-controle”, conta o químico Julian David Cualcialpud Serna, primeiro autor do artigo e bolsista de doutorado da FAPESP.

Resultado inesperado

Os rins precisam de muita energia para filtrar o sangue e, devido à grande atividade metabólica, têm muitas mitocôndrias. No entanto, segundo Kowaltowski, há poucas pesquisas sobre os efeitos da restrição calórica nesse órgão.

“Nosso grupo tem olhado para a restrição calórica e o que ela faz para as mitocôndrias em termos de produção de radicais livres e também em termos de suas funções centrais, como a fosforilação oxidativa, que é gerar ATP, e o transporte de cálcio. Alguns anos atrás, vimos que a restrição calórica muda o transporte de cálcio no cérebro e no fígado. Agora resolvemos olhar para o rim e tivemos uma surpresa com os resultados”, comenta a professora.

O que surpreendeu os cientistas foi que, ao contrário do que acontece em outros tecidos, as mitocôndrias renais de animais magros geram mais radicais livres. Nelas, a captação mais rápida de cálcio foi acompanhada pelo aumento da produção de peróxido de hidrogênio, um potente oxidante. Segundo os autores, maior liberação de peróxido de hidrogênio aumenta a propensão à transição de permeabilidade induzida por cálcio, pois o processo está associado à oxidação de tiol proteínas da membrana. O efeito foi revertido com o uso do antioxidante ditiotreitol.

Conhecido principalmente por fazer parte de nossa estrutura óssea, o cálcio desempenha diversas funções e é fundamental para o funcionamento do nosso organismo, sendo encontrado na forma solúvel nos fluidos corporais, dentro e fora das células. Trata-se de um importante sinalizador em processos como contração muscular, diferenciação celular e inflamação, entre outros. Além disso, é um regulador central de funções celulares, controlando o metabolismo em vários aspectos, por exemplo, ao regular a produção de ATP, a quebra de glicogênio e a via glicolítica. As mitocôndrias captam e armazenam cálcio, mantendo sua concentração intracelular em níveis fisiológicos.

“A mitocôndria pode responder ao que está acontecendo no entorno dela de várias maneiras e uma delas é por sinais de cálcio. Captado em pequenas quantidades e por períodos de tempo curtos, o cálcio ativa as mitocôndrias. Mas, em excesso, leva à lesão mitocondrial. E, se a mitocôndria se lesa, ela para de funcionar, para de produzir energia para a célula”, explica Serna.

Nas mitocôndrias, a captação de cálcio para a matriz mitocondrial ocorre pelo canal uniporter mitocondrial (MCU, na sigla em inglês) e é impulsionada pelo potencial de membrana mitocondrial interna, que atrai espécies positivamente carregadas. O MCU é um complexo formado por várias proteínas. Uma delas é a MICU2, que se comporta como um regulador negativo. Ou seja, na ausência dessa proteína, o cálcio entra mais rapidamente nas mitocôndrias.

“O que a gente observou é que nos bichos em restrição calórica essa proteína está diminuída e há maior captação de cálcio. Isso é novidade, nunca se viu uma dieta mudar essa proteína em um contexto fisiológico”, diz o pesquisador.

Assim, as mitocôndrias renais de animais em restrição calórica captam cálcio mais rápido do que as de animais-controle, mas se lesam primeiro, pois a habilidade para estocar esses íons está reduzida. Isso quer dizer que animais em restrição calórica vivem mais, são mais saudáveis em vários sentidos, mas, numa situação de propensão a lesão renal por outros motivos, ter um peso um pouco maior talvez seja mais favorável.

O artigo Regulation of Kidney Mitochondrial Function by Caloric Restriction pode ser lido em: https://journals.physiology.org/doi/epdf/10.1152/ajprenal.00461.2021.

* Com informações da Assessoria de Imprensa do Redoxoma.