Aíslan en la microbiota de hormigas un compuesto capaz de eliminar hongos resistentes

En un proyecto que congrega a investigadores de Brasil y de Estados Unidos se exploran bacterias que viven en simbiosis con insectos como fuentes para la elaboración de nuevos fármacos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – La resistencia microbiana a los medicamentos antibióticos y antifúngicos constituye uno de los grandes problemas de salud pública en el mundo. Y la solución del mismo, tal como se lo sugiere en un estudio publicado recientemente en la revista Nature Communications, puede estar en los pequeños cuerpos de los insectos o, más precisamente, en la microbiota que éstos cargan.

Esta hipótesis innovadora es una propuesta de investigadores brasileños y estadounidenses en el marco de un proyecto colaborativo que se puso en marcha en 2014, con el apoyo de la FAPESP y del National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos.

La idea era aislar bacterias que viven en simbiosis con hormigas cortadoras del género Atta en busca de compuestos naturales con potencial para dar origen a nuevos fármacos (lea más en: agencia.fapesp.br/19508). 

Con esta estrategia, el grupo coordinado por Monica Tallarico Pupo, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP), de la Universidad de São Paulo (USP), y por Jon Clardy, de la Harvard University, descubrió la cifomicina, una molécula que en las pruebas in vitro e in vivo mostró capacidad para matar a los hongos causantes de enfermedades en humanos y resistentes a los medicamentos disponibles en la actualidad.

“Fue un resultado que nos entusiasmó, pues corrobora nuestra hipótesis: la microbiota de los insectos constituye una fuente prometedora para el aislamiento de compuestos con actividad contra bacterias y hongos. Por supuesto que aún no se puede afirmar que la cifomicina se convertirá en un fármaco, pero hemos avanzado mucho, y esto motivó la solicitud de una patente”, comentó Tallarico Pupo en entrevista concedida a Agência FAPESP.

Tal como explicó la investigadora, muchos los antibióticos existentes actualmente se elaboraron con compuestos producidos por bacterias halladas en el suelo, la mayoría pertenecientes al género Streptomyces. El grupo decidió entonces explorar ese mismo grupo de bacterias filamentosas en los cuerpos de los insectos. La hipótesis indicaba que, si la bacteria ayuda a los insectos a defenderse contra los patógenos, podría hacer lo propio en humanos.

“El suelo fue ampliamente explorado en la época en que se descubrieron y se elaboraron los primeros antibióticos. Pretendíamos buscar un nuevo nicho ecológico y pensamos que la presión evolutiva habría vuelto a las bacterias de los insectos aún más eficaces en el combate contra los patógenos”, dijo Tallarico Pupo.

Un amplio muestreo

En el trabajo de recolección tomaron parte colaboradores de Estados Unidos, Costa Rica y Panamá. Aparte de hormigas de la tribu attine, comprende a diversos géneros de cortadoras, se incluyeron mariposas, avispas, abejas y polillas. Fueron 1.400 insectos en total.

“En Brasil, fueron más de 300 colonias de hormigas recolectadas en el Cerrado (la sabana del país), en el Bosque Atlántico y en la Amazonia. La cifomicina se aisló en un espécimen del género Cyphomyrmex capturado en el propio campus de la USP, en Ribeirão Preto”, comentó Tallarico Pupo.

Luego de la captura de los insectos, se aislaron las bacterias presentes en sus cuerpos, se las purificó en laboratorio y se las aplicó en ensayos in vitro contra microorganismos patogénicos en humanos. Las especies que mostraron mayor capacidad para matar a los patógenos fueron seleccionadas para la realización de los estudios metabolómicos (que permiten caracterizar a los metabolitos que los microorganismos producen y detectar cuáles son los más activos) y filogenéticos (los cuales, mediante la secuenciación de genes, indicaron el grado de semejanza de las bacterias aisladas en los insectos con respecto a sus parientes existentes en el suelo).

“Combinamos métodos quimiométricos y cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas para trazar el perfil químico de los compuestos producidos por la microbiota de los insectos. El objetivo consistió en identificar los linajes de Streptomyces que producen una química diferenciada, es decir, compuestos muy distintos a aquéllos que sintetizan las bacterias del suelo. De este modo, aumentan las probabilidades de hallar una molécula realmente innovadora”, explicó Tallarico Pupo.

Los compuestos que despuntaron en esa selección más profunda se testearon nuevamente –in vitro y en ratones– contra patógenos resistentes a los medicamentos que se aplican en la clínica.

De acuerdo con Tallarico Pupo, la cifomicina no exhibió acción contra bacterias, pero mostró capacidad para combatir la infección por Aspergillus fumigatus, el hongo hallado más frecuentemente en ambiente hospitalarios y causante de la aspergilosis, una enfermedad que llega a matar al 85% de los acometidos aun después de la aplicación de la terapia antifúngica.

Asimismo, en los animales combatió la infección por Candida glabrata y Candida auris, dos especies causantes de candidiasis en humanos y también resistentes a los fármacos existentes.

“La cifomicina no fue el primer compuesto con acción antimicrobiana identificado en nuestro proyecto, pero ningún otro presentó ese nivel de actividad”, dijo Tallarico Pupo.

La parte del estudio que reveló el perfil químico de los compuestos bacterianos se concretó durante el doctorado de Humberto Enrique Ortega Domínguez, con el apoyo de la FAPESP y bajo la dirección de Tallarico Pupo en la FCFRP-USP. Durante una pasantía de investigación realizada en la University of Wisconsin-Madison, bajo la supervisión de Tim Bugni y con beca de la FAPESP, Ortega Domínguez se dedicó a los estudios metabolómicos y efectuó el aislamiento de la cifomicina, cuya determinación estructural finalizó tras su regreso a  Brasil. Los ensayos en ratones también se realizaron en la University of Wisconsin-Madison, y estuvieron a cargo del grupo de David Andes, participante en el Proyecto Temático.

La posdoctoranda Weilan Gomes da Paixão Melo, becaria de la FAPESP, participó en la captura de los insectos, y en el aislamiento y la identificación de la microbiota. Asimismo, también llevó adelante los estudios filogenéticos durante una pasantía de investigación en Madison, en el laboratorio de Cameron Currie.

Puede leerse el artículo intitulado The antimicrobial potential of Streptomyces from insect microbiomes, de Marc G. Chevrette et al, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-019-08438-0.