Agente duplo

Artigo publicado na Nature com participação de pesquisador brasileiro revela a dupla função da molécula BID em doenças do trato gastrointestinal

Por Mônica Pileggi

Agência FAPESP – Um estudo publicado na revista Nature pode ser o ponto de partida para a cura de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, como a colite ulcerativa e a doença de Crohn.

O artigo, que tem como segundo autor um pesquisador brasileiro, descreve o duplo papel da proteína BID, capaz de modular eventos a favor e contra a apoptose (morte celular programada).

“No processo de morte celular, a molécula BID é clivada pela enzima caspase-8, a qual ativa a ação pró-apoptótica de BID, levando a danos na mitocôndria que culminam no encolhimento celular e condensação da cromativa, eventos que caracterizam a apoptose”, disse Ricardo Corrêa, pesquisador sênior do Sanford-Burnham Medical Research Institute, à Agência FAPESP.

No entanto, o que este novo trabalho demonstra é que, ao interagir com as proteínas NOD1 e NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-containing, na sigla em inglês), a BID mostra um comportamento de regulação da resposta imune, de modo a permitir a sobrevida celular.

“Trata-se de um modulador que participa simultaneamente de mais de um evento celular. Apoptose, resposta imune e inflamação são eventos que, a princípio, pensávamos não ter relação alguma entre eles, mas observamos que estão intimamente interligados”, disse.

O corpo humano é composto por diversos tipos de moléculas cuja concentração é maior na porção abdominal do trato gastrointestinal, entre elas as proteínas NOD1 e NOD2.

Essa região é suscetível a doenças inflamatórias crônicas, como a colite ulcerativa e a doença de Crohn. Segundo Corrêa, os NODs desempenham um papel importante na resposta imunológica, pois estimulam a síntese de citocinas pela ativação da via de sinalização NF-kapaB, auxiliando na destruição do patógeno invasor.

“Ao penetrar nas células saudáveis do corpo, as bactérias – gram-positivas e negativas – dão início a um processo infeccioso. E, para fazer com que as células sobrevivam à infecção, as NODs 1 e 2 iniciam um contra-ataque, ativando uma cascata de sinais para a produção de citocinas e, assim, proteger as células”, explicou.

Produção de BID

Graduado em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (USP), com doutorado pelo Instituto de Química da USP – para o qual contou com Bolsa da FAPESP –, o pesquisador está desde 2007 em San Diego.

O novo estudo de Corrêa, realizado em parceria com cientistas da Universidade McGill, no Canadá, teve como proposta inicial identificar genes potenciais para modular a ativação de NOD1, cuja produção está associada a algumas doenças inflamatórias no intestino.

No processo de identificação, o grupo utilizou dados de uma biblioteca de RNAi (RNA de interferência) com mais de 7 mil genes humanos. Desse total, foram realizadas triagens e análises dos dados até chegar a BID, uma proteína pertencente à família BCL2. Ao manipular a expressão de BID in vitro, os cientistas observaram que essa proteína endógena também é essencial para manter a via de NOD1 e NOD2 ativa.

“Observamos que, ao excluir BID do processo de modulação, a atividade dos NODs é afetada, pois sua ação é inibida”, destacou o cientista brasileiro.

Os pesquisadores, no entanto, verificaram que, dependendo do grau da infecção, a ativação dessas enzimas também pode ter um papel indesejado sobre as células. “Em infecções graves, a produção de citocinas acaba se prolongando por muito mais tempo. Esse excesso de substâncias de proteção pode causar efeitos pró-inflamatórios crônicos e provocar a morte celular”, disse.

Para promover a melhora desejada nos portadores de doenças inflamatórias do trato grastrointestinal, os pesquisadores buscam agora entender o mecanismo de ação de BID sobre a via de NOD1 e NOD2.

De acordo com Corrêa, o grupo espera agora produzir BID in vitro e, por meio da biologia estrutural, localizar os sítios de interação que formam o complexo entre os NODs e a proteína.

O artigo Non-apoptotic role of BID in inflammation and innate immunity (doi:10.1038/nature09982), de Ricardo Corrêa e outros, pode ser lido por assinantes da Nature em www.nature.com/nature/journal/v474/n7349/full/nature09982.html.