La prostaglandina E2 comanda la defensa del organismo en las infecciones intestinales

La inhibición de ese prostanoide redundó en un aumento de la migración de linfocitos y en la producción de péptidos antimicrobianos en un experimento, con la consiguiente redución de la carga bacteriana en el intestino

Por André Julião  |  Agência FAPESP – El tratamiento de las infecciones intestinales causadas por algunas cepas de la bacteria Escherichia coli, presentes en alimentos no higienizados o contaminados, podrá contar ahora un nuevo aliado. 

En un estudio publicado en PNAS, la inhibición de la prostaglandina E₂ (PGE₂), un mediador lipídico que se libera durante el proceso de remoción de células infectadas en el intestino (eferocitosis), mejoró el cuadro de colitis infecciosa en ratones. 

“Durante una infección bacteriana se produce una intensa muerte de células tisulares, e incluso de células inmunes que son reclutadas hacia la zona de la infección. Observamos que durante el proceso de remoción de esas células muertas infectadas, al que se conoce con el nombre de eferocitosis, ocurría una elevada liberación de sustancias proteicas y del mediador lipídico prostaglandina E₂. Sin embargo, la presencia de ese mediador derivó en la inhibición de la diferenciación de linfocitos Th17, células indispensables para la resolución de infecciones intestinales”, dijo Alexandra Ivo de Medeiros, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) en la localidad de Araraquara, en Brasil, y coordinadora de este estudio. 

Para comprobar esta hipótesis, se inhibió la producción de la PGE₂ mediante la aplicación de antiinflamatorios no esteroidales tales como la indometacina y el ibuprofeno. La inhibición de ese lípido resultó en el aumento de la diferenciación de linfocitos Th17. 

“Los linfocitos Th17 cumplen un papel clave en la resolución de una infección bacteriana intestinal al promover el reclutamiento de células inflamatorias y la producción de antibióticos naturales”, declaró Ivo de Medeiros a Agência FAPESP.

A su vez, se demostró que el bloqueo de tan sólo uno de los receptores de PGE₂, el receptor EP4, revirtió el efecto supresor de la PGE₂ en la diferenciación de esos linfocitos Th17.

Distintas funciones

“La prostaglandina E₂ puede ejercer distintas funciones según el tipo celular y el receptor implicados. La utilización del antagonista del receptor EP4 de la prostaglandina E₂ generó una mejoría en la resolución de la colitis infecciosa”, dijo Naiara Naiana Dejani, primera autora del artículo, quien realizó su doctorado con beca de la FAPESP. 

Este estudio muestra también que la inhibición de la síntesis de la prostaglandina o de su señalización mediante el tratamiento con antagonista del receptor EP4 (L-161,982) favoreció la expresión de defensinas en el colon, a las que se considera como antibióticos naturales. 

“La utilización de un antagonista específico del receptor de PGE₂, tal como el antagonista del receptor EP4, aporta ventajas en lo que concierne a una propuesta auxiliar en el tratamiento de una colitis infecciosa. La utilización de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) no selectivos, tales como la indometacina y el ibuprofeno, pese a su bajo costo, pueden causar algunos eventos adversos que ya se encuentran claramente descritos en la literatura”, dijo Dejani. 

Sin embargo, pese al efecto protector de los linfocitos Th17 en una infección bacteriana, esas mismas células también son las grandes villanas en algunas inflamaciones crónicas y en enfermedades autoinmunes. 

Por eso, aunque este descubrimiento pueda apuntar hacia un importante aliado en el tratamiento de infecciones en asociación con la terapia antibiótica, la mayor acumulación de estos linfocitos Th17 en un ambiente intestinal podría derivar futuramente en el desarrollo de una enfermedad autoinmune.

La infección

Este estudio es fruto del proyecto Joven Investigador de Ivo de Medeiros. Además de Dejani, entre sus autores figuran otros becarios de la FAPESP: Allan Botinhon Orlando y Felipe Fortino Verdan.  

Y este trabajo contó también con la colaboración del investigador Carlos Henrique Serezani, de la Vanderbilt University, quien fue el supervisor de Dejani en el marco de su beca en el exterior que resultó en una publicación de un artículo en la revista Diabetes. 

En ese experimento, se infectó a un grupo de ratones por vía oral con una bacteria (Citrobacter rodentium), que mimetiza la infección por E. coli en humanos. Al cabo de 24 horas, se empezó a tratar a los animales a lo largo de una semana. 

A algunos se les aplicó una sustancia inocua (a los del grupo de control), en tanto que a otros se les administró indometacina cada dos días, o L-161,982, un antagonista del receptor E4 de la prostaglandina E₂, diariamente. Al final del tratamiento, se analizaron los intestinos de todos los ratones. 

Los análisis mostraron que la aplicación del antagonista de EP4 puede erigirse en una estrategia prometedora en carácter de tratamiento auxiliar de la colitis infecciosa. Sin embargo, se hace necesaria la realización de nuevos estudios a los efectos de comprobar si la asociación del antagonista de EP4 con la antibióticoterapia podría potencializar la resolución de esa infección bacteriana. 

Puede leerse el artículo intitulado Intestinal host defense outcome is dictated by PGE₂ production during efferocytosis of infected cells (doi: 10.1073/pnas.1722016115), de Naiara Naiana Dejani, Allan Botinhon Orlando, Victoria Eugenia Niño, Letícia de Aquino Penteado, Felipe Fortino Verdan, Júlia Miranda Ribeiro Bazzano, Ana Campos Codo, Ana Carolina Guerta Salina, Amanda Correia Saraiva, Matheus Rossi Avelar, Luis Carlos Spolidorio, C. Henrique Serezani y Alexandra Ivo Medeiros, en el siguiente enlace: pnas.org/content/early/2018/08/17/1722016115.short?rss=1.