Prueba genética cambia el rumbo del cáncer hereditario en una familia monitoreada durante 20 años

Un caso clínico publicado en la revista CA: A Cancer Journal for Clinicians muestra cómo el análisis genético y el estudio de biología molecular permitieron confirmar el diagnóstico, orientar cirugías preventivas y definir estrategias de vigilancia personalizada a lo largo de varias generaciones

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – El ingeniero brasileño Marcos Vinícius Sampaio Vieira, de 56 años, pasó un mes en Italia para despedirse de su hermano mayor, quien falleció en junio a causa de un cáncer de intestino. La pérdida reavivó una historia que había atravesado varias generaciones de la familia Vieira sin haber sido revelada, pero que solo comenzó a investigarse 21 años antes, cuando Marcos, a los 35 años, descubrió por casualidad tres nódulos en la tiroides, uno de ellos de cuatro centímetros, durante una consulta de rutina con un cardiólogo.

“Me derivaron al endocrinólogo y, en un principio, pensaron que se trataba de un bocio, un agrandamiento anormal de la glándula tiroides, porque los análisis hormonales eran normales. Pero desconfié y solicité una punción”, recuerda Vieira.

La biopsia indicó un tumor maligno aparentemente común y con un 100 % de posibilidades de curación mediante cirugía y tratamiento con yodo radiactivo. Sin embargo, solo después de la extirpación de la tiroides se reveló que Marcos padecía un carcinoma medular, un cáncer poco frecuente, agresivo y con un fuerte componente genético, que puede ser hereditario o esporádico.

En 2005, tras la tiroidectomía, fue sometido a una segunda intervención para realizar un vaciamiento cervical (extirpación de los ganglios linfáticos del cuello). El objetivo de esta cirugía, más invasiva y que le dejó durante algunos meses con dificultades para mover el brazo, era “limpiar” la región del cuello para analizar los ganglios linfáticos y verificar si la enfermedad se había diseminado.

“El resultado fue que no tenía metástasis, lo cual fue una noticia maravillosa. Entonces seguí con mi vida”, relata.

Pero, en su caso, seguir con su vida significaba permanecer bajo vigilancia constante. Tres años después de la extirpación de la tiroides, Marcos presentó alteraciones en los análisis de sangre y una tomografía detectó lesiones metastásicas en el hígado. “Aunque sabía que eso podía ocurrir, fue un momento muy difícil e inesperado, porque nunca había presentado ningún síntoma”, cuenta.

Como el carcinoma medular puede transmitirse de forma hereditaria, se inició una investigación en la familia de Marcos para determinar si su hermano, sus dos hijos y sus dos sobrinas también podían desarrollar la enfermedad.

Los primeros análisis resultaron negativos para todos los familiares evaluados. Sin embargo, la sensación de tranquilidad desapareció cuando el hermano de Marcos comenzó a presentar nódulos visibles en la tiroides. Se realizaron nuevas pruebas en centros de referencia y los análisis confirmaron que los resultados anteriores habían sido falsos negativos y que la familia podía desarrollar el mismo tipo de cáncer que Marcos.

En 2010, ya como voluntario de un grupo de investigación del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp), Marcos se sometió a una prueba molecular que permitió comprender plenamente el caso. Se descubrió que el tumor de tiroides, diagnosticado como un carcinoma medular, había sido causado por una mutación hereditaria en el gen RET, conocida por presentar una penetrancia casi completa. En términos médicos, esto significa que prácticamente todas las personas portadoras de esta mutación hereditaria desarrollarán cáncer a lo largo de su vida si no se someten a una cirugía preventiva. Ya no se trataba de una condición individual, sino de un problema que afectaba a toda la familia.

Otro aspecto importante es que el carcinoma medular puede propagarse a otros órganos y formar metástasis. En el caso de Marcos, además de los nódulos hepáticos detectados en 2008, también desarrolló tumores en la columna vertebral. Sin embargo, en este último caso fue posible realizar un tratamiento local hace aproximadamente dos años y medio, utilizando una técnica de ablación por criogenia para eliminar el tumor.

“La medicina ha cambiado profundamente con los avances de la biología molecular. El descubrimiento del gen RET, en 1993, revolucionó el manejo de estos pacientes. Pasamos de intervenciones reactivas a estrategias preventivas y de precisión”, afirma Ana Hoff, jefa del Servicio de Endocrinología del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), además de una de las autoras del artículo publicado en mayo en la revista CA: A Cancer Journal for Clinicians que utiliza la historia de Marcos como hilo conductor para analizar cómo los avances en biología molecular han transformado el manejo de una enfermedad tan específica.

Según Hoff, el caso de Marcos ilustra claramente este cambio. “Mientras que él y su hermano enfrentaron enfermedades metastásicas debido a un diagnóstico tardío, sus hijos y una de sus sobrinas, identificados mediante el tamizaje genético, fueron sometidos a cirugías profilácticas y permanecen libres de la enfermedad”, explica.

El estudio publicado en la CA, la revista con el mayor factor de impacto del mundo (232), por encima de publicaciones de todas las demás áreas de la ciencia, emplea una metodología novedosa denominada Big Picture Evidence, que sintetiza décadas de conocimiento científico de manera estructurada. “Queríamos mapear todo lo que ya se conocía sobre el uso de las pruebas genéticas en el manejo del carcinoma medular. Revisamos desde el descubrimiento del gen RET hasta los desafíos actuales para incorporar estas pruebas en la práctica clínica”, afirma Lucas Leite Cunha, profesor de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp), director del Programa de Posgrado en Salud Basada en Evidencia y autor del estudio apoyado por la FAPESP.

El investigador explica que, a diferencia de los estudios basados en datos obtenidos en laboratorio, el artículo adopta un modelo que parte de un caso clínico emblemático —el de la familia Vieira— para estructurar una amplia revisión de la literatura científica. El trabajo integra las perspectivas de diversos especialistas (genetistas, endocrinólogos, cirujanos, oncólogos y patólogos) y, de manera poco habitual, incorpora también el punto de vista del propio paciente.

“Fue un trabajo de dos años que reunió historias de investigación y de pacientes, avances técnicos y barreras para su implementación. Esta visión panorámica permitió comprender cómo la genética organiza toda la trayectoria clínica del paciente y de su familia”, señala Cunha.

La confirmación de la mutación llevó a Marcos a mirar hacia el pasado y, sobre todo, hacia el futuro. Su padre había fallecido en la década de 1990 debido a un cáncer de próstata. “Las muestras conservadas del tumor revelaron que él también era portador de la mutación”, relata el ingeniero.

Pero la decisión más difícil de Marcos implicó pensar en el futuro. Sus hijos, que entonces tenían siete y diez años, debían someterse a una cirugía preventiva para la extirpación completa de la tiroides, la única forma de evitar la aparición del cáncer.

“Fue una decisión muy difícil, pero resultó ser la correcta. Es una herencia que uno no quiere transmitir a sus hijos. Recuerdo que en ese momento le pregunté a la doctora Ana Hoff qué haría si fueran sus propios hijos. Ella respondió que los operaría. Entonces decidimos hacerlo. Mi sobrina también fue sometida a la extirpación de la tiroides”, recuerda.

Hoy, ya adultos, los dos hijos de Marcos estudian para convertirse en médicos. “Tal vez toda esta historia haya influido en ellos. Mi hija está haciendo la residencia en pediatría y mi hijo acaba de ingresar a la facultad de Medicina”.

El artículo destaca que el carcinoma medular de tiroides constituye un modelo ideal de oncología de precisión. “La capacidad de identificar a las personas en riesgo décadas antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas permite transformar una condición hereditaria potencialmente mortal en una enfermedad prevenible”, afirma Hoff. “El desafío ahora es democratizar el acceso a las pruebas moleculares y a las terapias dirigidas más allá de los grandes centros académicos”.

En la actualidad, la investigación sobre el manejo del carcinoma medular de tiroides en Brasil está liderada por consorcios de instituciones de investigación (BRASMEN), que reúnen a entidades como la Unifesp, la USP y la Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), con apoyo financiero de agencias como la FAPESP.

Para Marcos, la prueba molecular rompió un ciclo que había atravesado silenciosamente varias generaciones de su familia. “Ampliar el acceso a estas pruebas permitiría que otras familias también pudieran experimentar la esperanza que ofrece una intervención temprana”.

El artículo Medullary thyroid carcinoma and RET molecular testing: A virtual tumor board on clinical decision-making puede leerse en: acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.70086.