Estudio mapea genes de la corteza cerebral relacionados con la disfunción neuronal

Investigadores compararon el repertorio de ARN largos no codificadores humanos con el de macacos rhesus, ratones y gallinas, y observaron que estas estructuras desempeñaron un papel de especialización funcional a lo largo de la evolución

Por Ricardo Muniz  |  Agência FAPESP – Una investigación realizada por científicos brasileños y publicada en la revista Molecular Biology and Evolution identificó genes de ARN largos no codificadores (lncRNAs, por sus siglas en inglés) activos en la corteza cerebral humana y mapeó sus cambios a lo largo de la evolución. El trabajo involucró al Instituto Butantan y al Instituto de Química de la Universidade de São Paulo (IQ-USP), y contó con apoyo de la FAPESP.

Los ARN largos no codificadores son genes que no se traducen en proteínas funcionales. El objetivo del grupo fue comprender cuándo surgieron durante la evolución de la corteza —en humanos y en otras especies—, así como identificar el papel de estas moléculas en la compleja organización cerebral. La idea es que esto ayude a caracterizar su implicación en enfermedades del neurodesarrollo. Esto se debe a que, aunque algunas características puedan apuntar a los lncRNAs como mero “ruido” transcripcional, se ha demostrado que, de hecho, cumplen funciones reguladoras de genes y también tienen la capacidad de adquirir nuevas modalidades funcionales. Así, comprender mejor su papel puede señalar posibles blancos terapéuticos.

Comparaciones importantes

El funcionamiento de las células cerebrales depende de los distintos conjuntos de genes que se activan en cada tipo celular y en cada tejido. La corteza es la región responsable de procesar la información que confiere la enorme capacidad cognitiva humana – y se ve afectada por trastornos del neurodesarrollo.

Para caracterizar adecuadamente la evolución de esta capa más externa del cerebro, el grupo comparó el repertorio de lncRNA humano con el de otras tres especies de vertebrados. “Utilizando datos de transcripción génica y de comparación de genomas, realizamos por primera vez una anotación detallada y completa de los genes transcritos en la corteza de humanos, macacos rhesus, ratones y gallinas, y clasificamos los ARN largos no codificadores en cuatro grupos evolutivos distintos, en función de sus edades mínimas predichas”, explica Sergio Verjovski-Almeida, investigador del Laboratorio de Ciclo Celular del Instituto Butantan y profesor del Departamento de Bioquímica del IQ-USP.

Los lncRNAs más antiguos están presentes en humanos y también en gallinas, y surgieron hace más de 300 millones de años; los presentes en humanos y ratones aparecieron hace más de 90 millones de años. Los más recientes surgieron hace más de 25 millones de años y se encuentran en humanos y macacos rhesus. Los investigadores identificaron asimismo lncRNAs que no estaban presentes en las otras tres especies estudiadas, siendo específicos de humanos.

Los autores evaluaron de manera sistemática la contribución de los lncRNAs, anotando un catálogo amplio. “Mostramos que exhiben firmas que sugieren que desempeñaron un papel de especialización funcional a lo largo de la evolución”, señalan. “Utilizamos transcriptómica y genómica comparativa para caracterizar la evolución del repertorio de lncRNA, y nuestros análisis identificaron firmas de diferentes rutas evolutivas de los lncRNAs a lo largo del tiempo”, destacan.

Mientras que los lncRNAs más antiguos se expresan preferentemente cerca de genes reguladores del desarrollo, los más recientes se expresan de forma selectiva en neuronas excitatorias – precisamente aquellas que aparecen desreguladas en pacientes con trastornos del desarrollo neural, como el trastorno del espectro autista (TEA). Estos resultados sugieren, por lo tanto, que estas estructuras deben estudiarse con mayor profundidad.

“Los análisis permitieron observar que los lncRNAs más antiguos mostraron expresión preferencial en zonas germinativas, en células de la glía radial externa y en neuronas gabaérgicas inhibitorias [que inhiben la actividad de otras neuronas mediante la producción del neurotransmisor GABA] de la corteza. Por otro lado, los más jóvenes mostraron expresión preferencial en neuronas glutamatérgicas excitatorias de la corteza [que estimulan a otras neuronas al producir glutamato] y aparecen desregulados en pacientes con autismo o con autismo acompañado de epilepsia”, explica Verjovski-Almeida.

Potencial poco explorado

Comprender la base molecular del funcionamiento de las estructuras de la corteza cerebral es fundamental para desentrañar la evolución de la cognición humana y obtener una comprensión más profunda de cómo se ve afectada en las enfermedades. Por ello, señalan los autores, en la última década se ha realizado un esfuerzo considerable para identificar estos cambios, aunque con foco en la expresión de genes codificadores de proteínas. Ahora, sin embargo, resulta necesario ampliar estos análisis al transcriptoma no codificador (el conjunto de ARN que no da origen a proteínas). “Es crucial para mejorar nuestra comprensión de las modificaciones reguladoras de genes que llevaron a la evolución de la corteza cerebral humana”.

Uno de los desafíos consiste en encontrar los modelos experimentales y los procesos celulares más relevantes, buscar lncRNAs que sean blancos clave en dichos procesos y demostrar la pérdida y ganancia de función, en un tipo celular u órgano determinado, cuando su transcripción es reprimida o se sobreexpresa.

El trabajo del grupo fue importante porque, en los últimos años, con el uso intensivo de la secuenciación a gran escala para detectar la expresión génica en diversos organismos, quedó en evidencia que miles de lncRNAs representan una clase específica y diversa de ARN. A pesar de ello, solo unas pocas decenas de ellos, en humanos, han tenido sus mecanismos moleculares de acción identificados y caracterizados con mayor detalle.

Además de Verjovski-Almeida, el estudio contó con la participación de David Morales-Vicente, Ana Tahira, Murilo Amaral y dos doctorandas dirigidas por Verjovski-Almeida y apoyadas por la FAPESP, Daisy Woellner-Santos (19/09404-3) y Maria Gabriela Berzoti-Coelho (20/02976-9).

El artículo The Human Developing Cerebral Cortex Is Characterized by an Elevated De Novo Expression of Long Noncoding RNAs in Excitatory Neurons puede leerse en: academic.oup.com/mbe/article/41/7/msae123/7697981.