La biopsia líquida avanza como herramienta para detectar mutaciones en cáncer de pulmón

El resultado del examen puede estar listo en dos días; un estudio apoyado por la FAPESP contribuye a mejorar el monitoreo de la enfermedad, pero el alto costo aún es una barrera

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – En Brasil, la detección temprana de alteraciones genéticas en el cáncer de pulmón mediante biopsia líquida puede convertirse en una herramienta importante para acelerar el diagnóstico y orientar el tratamiento de los pacientes. Un estudio apoyado por la FAPESP y publicado en la revista Molecular Oncology mostró que es posible identificar mutaciones relevantes en muestras de sangre de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) utilizando un panel multigénico comercial. La investigación se llevó a cabo en el Hospital de Amor de Barretos, referencia nacional en oncología, y evaluó la presencia de ADN tumoral circulante (ctDNA) en distintos grupos de pacientes, incluidos individuos asintomáticos.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas representa alrededor del 85 % de los casos de la enfermedad y es el subtipo más prevalente. Dentro de este grupo existen diferentes tipos, como el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas. El adenocarcinoma, en particular, se caracteriza por la presencia de mutaciones que se han convertido en blanco de terapias específicas, modificando el curso del tratamiento en los últimos años. Hace poco más de diez años, la supervivencia mediana no superaba los ocho meses. Hoy el panorama es distinto: ya se habla de una supervivencia global de alrededor de dos a tres años cuando el paciente recibe terapias dirigidas, pudiendo alcanzar los diez años en algunos casos.

“El adenocarcinoma es el subtipo de cáncer de pulmón que más se ha beneficiado de los avances de la genómica y, por ello, es el principal objetivo de nuestro estudio”, explica la investigadora Letícia Ferro Leal, cosupervisora del trabajo. “Genes como EGFR, ALK y KRAS tienen lo que llamamos ‘accionabilidad’. Esto significa que, cuando identificamos una alteración de este tipo en el paciente, existe un fármaco dirigido capaz de actuar directamente sobre ella”, señala.

En total, el estudio analizó 32 muestras de plasma de 30 pacientes. La mayoría no había recibido tratamiento previo, pero también se incluyeron pacientes ya tratados y cuatro participantes de un programa de rastreo de cáncer de pulmón. Los investigadores utilizaron un panel comercial diseñado específicamente para mutaciones conocidas en adenocarcinoma y buscaron alteraciones en 11 genes relacionados con el desarrollo tumoral. El desempeño de la técnica fue notable: el 65,6 % de las muestras presentó mutaciones, porcentaje que alcanzó el 87,5 % entre los pacientes que ya habían recibido alguna terapia.

Las mutaciones más frecuentes se encontraron en los genes TP53 (40,6 %), KRAS (28,1 %) y EGFR (12,5 %). Aunque TP53 es el gen más mutado en distintos tipos de cáncer, todavía no existe un fármaco específico dirigido a él. En cambio, las alteraciones en EGFR y una mutación específica en KRAS (p.G12C) son directamente accionables; en el caso de EGFR, existen varias opciones de medicamentos ya aprobadas en Brasil. Una de ellas, la mutación EGFR p.T790M, asociada a resistencia al tratamiento, fue identificada en una de las muestras analizadas.

“Este tipo de mutación puede surgir incluso en pacientes que inicialmente responden bien al tratamiento. Sin embargo, suele detectarse cuando el paciente ya ha presentado progresión de la enfermedad. Lo mismo ocurre con pacientes con mutaciones en otros genes tratados con otras terapias dirigidas. Es un gran desafío de la oncología”, afirma Leal.

Uno de los hallazgos más llamativos del estudio se produjo en el grupo de rastreo: un participante asintomático presentó una mutación en el gen TP53 seis meses antes del diagnóstico de cáncer. Para los investigadores, esto demuestra el potencial de la biopsia líquida como herramienta complementaria al rastreo de poblaciones de riesgo, especialmente fumadores y exfumadores.

El tiempo es crucial

En la práctica clínica, explica la investigadora, el gran diferencial de la biopsia líquida en el cáncer de pulmón es el tiempo. Mientras que el análisis convencional del tumor obtenido por biopsia o cirugía puede tardar semanas entre la recolección, el procesamiento de la muestra, la evaluación patológica y la emisión del informe, la biopsia líquida acorta considerablemente este recorrido.

“El tiempo es un factor crucial cuando hablamos de cáncer de pulmón. Al realizar una biopsia de tejido, debemos considerar el tiempo que el paciente esperó para poder agendar la biopsia o la cirugía. Solo después comienza a contarse el tiempo de procesamiento de la muestra y del análisis molecular. En el mejor de los escenarios, este informe tarda alrededor de dos semanas desde la recolección. Con la biopsia líquida, la muestra puede recogerse en cualquier momento y el resultado puede estar listo en dos días, anticipando el inicio del tratamiento”, explica la investigadora.

Además de la rapidez y la reducción del tiempo de respuesta, el estudio mostró otra ventaja: el panel utilizado fue capaz de detectar ctDNA incluso en muestras congeladas, sin necesidad de tubos especiales ni de transporte inmediato a laboratorios especializados, como suele ocurrir. Esto amplía la posibilidad de adopción del método en los servicios públicos de salud, que no siempre disponen de una infraestructura compleja para pruebas moleculares.

El costo aún es una barrera

A pesar de los resultados prometedores, Leal reconoce que la incorporación de la biopsia líquida a la rutina del sistema público de salud en Brasil todavía enfrenta barreras importantes, especialmente económicas. El test utilizado en el estudio cuesta alrededor de R$ 6.000 (aproximadamente US$ 1.110) por paciente. Aunque el valor podría disminuir con el aumento de la competencia entre las empresas de secuenciación genética, esta cifra sigue siendo elevada para la mayor parte de la población.

En el sector privado, diversas terapias dirigidas ya están disponibles a través del listado de la Agencia Nacional de Salud Suplementaria (ANS), el organismo federal que regula a las operadoras de salud. En el SUS (sigla de Sistema Único de Saúde, la red nacional de salud pública), las opciones son escasas y se restringen a algunos centros de referencia, y pocos de ellos logran ofrecer pruebas moleculares de manera rutinaria. “A veces, el paciente incluso tiene condiciones de pagar el test, pero no logra costear la terapia, que puede llegar a R$ 40.000 [US$ 7.400] por mes. Por eso todavía existen muchos casos de judicialización”, comenta Leal.

Leal también subraya que, aunque el panel utilizado por los investigadores es altamente sensible (llegando a ser diez veces más sensible que algunos tests realizados en tejido tumoral), un resultado negativo no excluye la presencia de mutaciones. “Si la biopsia líquida no detecta ninguna alteración, es necesario confirmarlo con el tejido. Aún no podemos sustituir completamente la biopsia convencional; son exámenes complementarios”, afirma la investigadora. Esto se debe, en parte, a la dificultad para detectar mutaciones en etapas iniciales de la enfermedad, cuando el volumen de ADN tumoral circulante es muy pequeño.

A pesar de las limitaciones, la conclusión de los investigadores es que la biopsia líquida tiene potencial para acelerar los diagnósticos, orientar de forma más precisa el tratamiento y anticipar decisiones clínicas en pacientes con cáncer de pulmón. El estudio refuerza que la estrategia es viable, puede incorporarse a la rutina hospitalaria en Brasil y tiene condiciones de beneficiar a pacientes tanto con tumores iniciales como avanzados.

“Nuestro trabajo muestra que es posible detectar varias mutaciones al mismo tiempo, reducir el tiempo de respuesta y utilizar muestras que no requieren una recolección especial. Esto adelanta el inicio del tratamiento y puede cambiar el desenlace del paciente”, resume Leal. La expectativa es que, con la reducción de los costos de secuenciación y la ampliación de la oferta de pruebas, el acceso a la medicina personalizada en el cáncer de pulmón se acerque cada vez más a la realidad brasileña.

El artículo Feasibility of a ctDNA multigenic panel for non-small-cell lung cancer early detection and disease surveillance puede leerse en: febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.70131.