Estudio identifica candidatos a blancos terapéuticos en tumores pediátricos de células germinativas

Investigación pionera realizada en el Hospital de Amor de Barretos muestra cómo el sistema inmunológico reacciona ante tipos raros de cáncer infantil

Por Fernanda Bassette  |  Agência FAPESP – Un estudio conducido por el Centro de Investigación en Oncología Molecular (CPOM, por sus siglas en portugués) del Hospital de Amor de Barretos (antes Hospital de Cáncer de Barretos), en el estado de São Paulo, Brasil, identificó posibles biomarcadores que pueden guiar el desarrollo de terapias más personalizadas para tumores de células germinativas pediátricos (TCG). Aunque representan solo el 3 % de los cánceres infantiles, estos tumores desafían a médicos e investigadores por su diversidad y por la toxicidad de los tratamientos disponibles.

Actualmente, el enfoque principal combina cirugía con quimioterapia. A pesar de ser eficaz en muchos casos, este protocolo no funciona igual de bien para todos los subtipos de tumor y puede provocar efectos secundarios a largo plazo. Ante esto, los investigadores del Hospital de Amor decidieron investigar el llamado “entorno inmunológico” de los TCG, es decir, comprender cómo las células de defensa del paciente interactúan con las células tumorales. El objetivo era identificar patrones que explicaran por qué algunos tumores son más agresivos que otros y, a partir de ahí, señalar nuevos blancos terapéuticos, especialmente vinculados a la inmunoterapia.

“Los tumores de células germinativas pueden aparecer tanto en adultos como en niños y adolescentes. En el público pediátrico son muy raros, representan alrededor del 3 % de los tumores. Por su rareza y heterogeneidad, son tumores difíciles de estudiar”, explica Mariana Tomazini, directora del estudio e investigadora del CPOM.

Según ella, los TCG pueden surgir en diferentes localizaciones —ovarios, testículos, sistema nervioso central y retroperitoneo, entre otros— y presentan distintos tipos histológicos, es decir, variaciones en la apariencia celular y en el patrón de crecimiento. “Es como si fuera una ‘firma’ del tumor, un apellido. Porque dentro del mismo órgano podemos tener tumores con características distintas. Este subtipo, o tipo histológico, ayuda a los médicos a definir el diagnóstico y a elegir la mejor estrategia de tratamiento”, señala Tomazini.

La investigación, financiada por la FAPESP (procesos 19/07502-8 y 23/07073-5) se llevó a cabo durante el proyecto de maestría de Lenilson Silva y analizó muestras de 17 pacientes pediátricos diagnosticados con tumores de células germinativas entre 2000 y 2021. Del total, 11 tumores eran ováricos, tres testiculares y tres estaban localizados en el sistema nervioso central. Para comparación, también se utilizaron cuatro tejidos normales sin tumor. Los resultados fueron publicados en la revista Frontiers in Immunology.

A partir de las muestras de tejido, los científicos evaluaron la expresión de cerca de 800 genes relacionados con el sistema inmunológico y la presencia de distintos tipos de células inmunes infiltradas en los tumores. En paralelo, compararon esos datos con la expresión génica de tumores en adultos disponibles en bancos públicos, verificando semejanzas y diferencias entre grupos de edad.

Tomazini explica que el objetivo era precisamente entender cómo se comporta el sistema inmunitario en cada tipo de tumor. “A partir de este análisis, vimos que las diferentes histologías presentan un perfil inmunológico distinto. Esto ayuda a caracterizar mejor el tumor, a entender por qué algunos son más agresivos y, al mismo tiempo, a identificar posibles blancos terapéuticos. Es un camino para abrir futuros estudios enfocados en la inmunoterapia”, afirma.

Perfiles inmunológicos distintos

El estudio mostró que cada subtipo de tumor tiene un perfil inmunológico propio, que funciona como una “firma biológica” capaz de influir tanto en el comportamiento clínico como en la respuesta al tratamiento.

En los disgerminomas (tumores exclusivos del ovario), por ejemplo, el microambiente se reveló “inmunológicamente activo”, con gran presencia de linfocitos T, en especial CD8+, capaces de atacar células enfermas. Al mismo tiempo, estos tumores presentaron un aumento de moléculas llamadas checkpoints inmunológicos, como CTLA-4, TIGIT e IDO1, que actúan como frenos del sistema de defensa.

Este patrón sugiere que el disgerminoma podría responder bien a inhibidores de checkpoint inmunológico, ya utilizados en algunos cánceres de adultos, como melanoma y cáncer de pulmón. “Este tipo histológico, por ejemplo, mostró un mayor número de células T citotóxicas. Eso explica por qué suele ser un tumor menos agresivo, con buena respuesta al tratamiento y presencia de defensas activas del organismo”, comenta la investigadora.

Por su parte, los tumores del seno endodérmico (tumores del saco vitelino o YST) exhibieron un entorno más inmunosupresor, con linfocitos T en estado de agotamiento, es decir, menos eficaces para combatir el tumor. Además, presentaron altos niveles de CD24 y PVR, moléculas asociadas a la evasión inmunológica, a la resistencia a la quimioterapia y a tumores más agresivos. “En este subtipo, las células de defensa incluso reconocen el tumor, pero no logran actuar de forma tan eficaz. Eso ayuda a entender por qué los YST son más agresivos”, explica Tomazini.

En los carcinomas embrionarios, otro subtipo analizado, también se observó un aumento de CD24. Estudios previos ya sugieren que bloquear el CD24 podría ayudar a restaurar la sensibilidad a la quimioterapia. “El CD24 fue un gran hallazgo. Se lo viene estudiando como marcador de células tumorales en distintos tipos de cáncer. Si logramos bloquear su acción, podríamos reducir la progresión tumoral o incluso facilitar el reconocimiento de las células enfermas por el sistema inmunológico”, celebra Tomazini.

Los tumores mixtos del sistema nervioso central, a su vez, mostraron menos alteraciones significativas, lo que puede estar relacionado con la diversidad celular o con el número reducido de muestras.

¿Por qué importa?

Los resultados evidencian que cada subtipo de tumor de células germinativas en niños tiene una firma inmunológica particular. Según la científica, este hallazgo abre camino a tratamientos más individualizados. “Esto significa que no sirve aplicar el mismo tratamiento de forma genérica para todos los TCG. Cada paciente tiene un tumor con un perfil inmunológico distinto. Y, tratándose de niños, mientras más opciones menos agresivas y con menos efectos a largo plazo existan, mejor”, defiende la investigadora.

Al ser un cáncer raro, el estudio incluyó solo 17 pacientes, un número considerado pequeño en términos estadísticos. Además, no todos los subtipos histológicos estuvieron representados. Aun así, los resultados se consideran un primer paso pionero. El grupo planea validar los hallazgos en estudios multicéntricos, con un mayor número de muestras, y avanzar hacia ensayos clínicos que prueben inmunoterapias específicas para los distintos subtipos.

“Esa es la cuestión clave de nuestro estudio: la búsqueda de nuevos biomarcadores que puedan identificar los tumores de células germinativas y sus subtipos para lograr un diagnóstico más preciso y específico. A partir de ahí, podemos pensar en terapias dirigidas o inmunoterapias más adecuadas. Conociendo qué diferencia a cada tumor, podemos idear tratamientos personalizados, con mayor eficacia y menos toxicidad para los niños”, concluye Tomazini.

El estudio recibió el premio al mejor trabajo en el congreso de la Sociedad Latinoamericana de Oncología Pediátrica (SLAOP), realizado este año en Colombia. El evento busca promover el desarrollo científico interdisciplinario en oncología y hematología pediátrica y contribuir a mejorar los estándares de atención y desarrollo clínico de niños y adolescentes con cáncer.

El artículo Immune profiling of pediatric germ cell tumors identifies key cell populations and novel therapeutic targets puede leerse en: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40621458/.