Molécula revierte el déficit cognitivo asociado al envejecimiento y la demencia en pruebas con animales

Investigadores brasileños observaron un aumento en las conexiones entre neuronas en roedores tras inducir un aumento en la síntesis de hevina, una glicoproteína producida de forma natural por los astrocitos

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – En Brasil, investigadores de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y colaboradores de la Universidad de São Paulo (USP) descubrieron que una molécula llamada hevina puede revertir el déficit cognitivo. El estudio, realizado en ratones, mostró que esta glicoproteína producida por células cerebrales (astrocitos) es capaz de aumentar las conexiones entre las neuronas (sinapsis) en roedores envejecidos y en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.

“La hevina es una molécula bien conocida y está implicada en la plasticidad neuronal. Es secretada de forma natural por células del sistema nervioso central que dan soporte al funcionamiento de las neuronas y que se conocen como astrocitos. Descubrimos que la sobreproducción de hevina puede revertir los déficits cognitivos en animales envejecidos, mediante la mejora de la calidad de las sinapsis en estos roedores”, afirma Flávia Alcantara Gomes, jefa del Laboratorio de Neurobiología Celular del Instituto de Ciencias Biomédicas de la UFRJ.

El estudio, publicado en la revista Aging Cell, contó con el apoyo del Ministerio de Salud, de la Fundación Carlos Chagas Filho de Apoyo a la Investigación del Estado de Río de Janeiro (Faperj) y de la FAPESP.

Es importante destacar que todavía queda un largo camino antes de que una molécula implicada en el proceso de reversión del déficit cognitivo pueda convertirse en un fármaco. Esto se debe a que se trata de un estudio de ciencia básica realizado en ratones. Otro aspecto que debe tenerse en cuenta es la necesidad de garantizar que este compuesto logre atravesar la barrera hematoencefálica (que protege al cerebro), lo que requeriría esfuerzos para diseñar moléculas con esa característica y el mismo potencial terapéutico.

“Es evidente que, en el futuro, será posible diseñar fármacos que reproduzcan el efecto de la hevina. Sin embargo, por ahora, el principal aporte de este trabajo es entender más profundamente los mecanismos celulares y moleculares de la enfermedad de Alzheimer y del proceso de envejecimiento. La originalidad radica en identificar el papel del astrocito en este proceso. Quitamos el enfoque exclusivo de las neuronas y pusimos en evidencia el rol de los astrocitos que, como mostramos, también pueden ser un blanco para nuevas estrategias de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y el déficit cognitivo”, afirma Gomes.

Hipótesis basada en evidencia

A partir de la observación de datos públicos, los investigadores identificaron que los niveles de hevina en el cerebro disminuyen en pacientes con Alzheimer en comparación con individuos sanos de la misma edad. Con esta información y utilizando un vector viral recombinante, el grupo del Instituto de Ciencias Biomédicas de la UFRJ sobreexpresó hevina en los astrocitos de animales envejecidos y en modelos animales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer.

Además, también se analizó el conjunto de proteínas producidas por las células del cerebro (proteoma cerebral) de estos animales. Al comparar los animales con y sin sobreproducción de hevina, los investigadores constataron que 89 proteínas se expresaban de manera diferente. Esta etapa del trabajo se llevó a cabo en el Laboratorio Multiusuario “Redox Proteomics Core” del Centro de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma) – un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID, por sus siglas en portugués) de la FAPESP, con sede en el Instituto de Química de la USP.

“La sinapsis depende de proteínas para liberar una señal química de una neurona a otra. El análisis proteómico mostró que el refuerzo de hevina en los astrocitos regula distintos grupos de proteínas implicadas en las sinapsis. Observamos un aumento de sinapsis o, en otras palabras, una mayor aproximación entre neuronas y, en consecuencia, un mejor rendimiento cognitivo”, explica Danilo Bilches Medinas, profesor del Departamento de Bioquímica de la USP.

Placas amiloides

Además de identificar el potencial de la hevina para revertir el déficit cognitivo en roedores mediante pruebas conductuales, los investigadores también observaron que la sobreexpresión de la molécula en los astrocitos no influyó en la deposición de placas beta-amiloides en el hipocampo – una característica de la enfermedad de Alzheimer que ha sido el foco de numerosos estudios sobre la enfermedad y uno de los principales blancos en el desarrollo de fármacos.

“Para nuestra sorpresa, a pesar de que hubo una reversión del déficit cognitivo en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, no hubo cambios en el contenido de las placas. Esto resalta la complejidad de la enfermedad, en términos de su mecanismo multifactorial. Esto queda ilustrado por personas mayores que presentan formación de placas, pero no manifiestan síntomas de la enfermedad”, afirma Felipe Cabral-Miranda, biomédico del Instituto de Ciencias Biomédicas de la UFRJ y primer autor del estudio.

“Aunque aún no hay consenso entre los investigadores, yo trabajo con la hipótesis de que la formación de placas beta-amiloides no es la causa del Alzheimer. Y los resultados del estudio, al mostrar una prueba de concepto de una molécula que consigue revertir el deterioro cognitivo sin afectar a la placa beta-amiloide, refuerzan la hipótesis de que estas, a pesar de participar en los mecanismos de la patología, no son suficientes para causar la enfermedad de Alzheimer”, concluye.

El artículo Astrocytic Hevin/SPARCL-1 Regulates Cognitive Decline in Pathological and Normal Brain Aging puede ser leído en: onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14493.