Científicos descubren nuevos inhibidores de enzima relacionada con la inflamación

Descubrimiento de investigadores de un centro de investigación apoyado por la FAPESP podría impulsar estudios sobre los roles biológicos de la h15-LOX-2 y el desarrollo de nuevos fármacos

Agência FAPESP* – Mediante herramientas computacionales y triaje virtual, investigadores del Centro de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma) identificaron nuevos inhibidores de la enzima 15-lipooxigenasa-2 humana (h15-LOX-2). Esta proteína desempeña roles importantes en procesos inflamatorios y metabólicos, además de contribuir a la homeostasis celular.

El descubrimiento, descrito en el Journal of Medicinal Chemistry, podría abrir nuevos caminos para investigar las funciones biológicas y patológicas de la enzima, además de proporcionar candidatos prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos.

“A pesar de que la h15-LOX-2 representa una posible diana biológica, ha sido muy poco explorada con esta finalidad. Nuestro trabajo contribuye con nuevos inhibidores, que presentan diversidad estructural entre sí y en comparación con inhibidores ya descritos en la literatura. Además, muestran propiedades similares a las de los fármacos, según predicciones basadas en modelos computacionales”, afirma Lucas Gasparello Viviani, autor principal del artículo.

Viviani es becario de posdoctorado de la FAPESP en el Laboratorio de Lípidos Modificados y Bioquímica Redox del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, bajo la supervisión de la profesora Sayuri Miyamoto.

Redoxoma es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en el IQ-USP.

La h15-LOX-2 pertenece a la familia de las lipooxigenasas (LOXs), enzimas que catalizan la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, dando lugar a hidroperóxidos específicos. En los seres humanos, seis isoformas de LOX desempeñan funciones especializadas en diferentes tejidos, regulando procesos como la inflamación, la proliferación celular y la regulación del estado redox intracelular. La h15-LOX-2 se expresa principalmente en macrófagos, piel, córnea, pulmones y próstata, donde cataliza la conversión del ácido araquidónico en un compuesto que influye significativamente en las respuestas inflamatorias y celulares.

“En la cascada de inflamación, la h15-LOX-2 es una de las pocas enzimas capaces de actuar sobre lípidos complejos. Puede oxidar membranas y ésteres de colesterol, mientras que la mayoría de las lipooxigenasas actúan sobre ácidos grasos libres. Elegimos estudiar esta enzima también por sus particularidades en términos de actividad enzimática”, comenta Miyamoto.

Validación experimental

El triaje virtual es una técnica que emplea métodos computacionales para seleccionar compuestos con potencial actividad biológica en grandes bases de datos. En este estudio, los investigadores partieron de una base de datos con 8 millones de compuestos prefiltrados según propiedades fármaco-similares, considerando factores como absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad. Luego, aplicaron filtros secuenciales basados en diferentes enfoques metodológicos para simplificar el proceso.

“Un punto muy importante de este trabajo fue el uso de un filtro basado en la similitud de la forma molecular como paso inicial, fundamentado en la idea de que existe una complementariedad de forma entre un compuesto de baja masa molecular, como el inhibidor, y su sitio de unión en la proteína blanco. Una ventaja de este método es que incluso compuestos que comparten la misma forma pueden presentar estructuras diferentes. Como uno de nuestros objetivos era seleccionar compuestos estructuralmente distintos de los inhibidores ya existentes, esta etapa fue fundamental para el éxito de nuestro enfoque”, explicó Viviani.

Los roles fisiológicos específicos de la h15-LOX-2 aún están siendo investigados. La enzima está involucrada en la biosíntesis de mediadores lipídicos inflamatorios y en la formación de placas ateroscleróticas. Estudios indican que la expresión de la enzima es significativamente mayor en lesiones ateroscleróticas de la arteria carótida humana en comparación con arterias sanas. Además, hay evidencias que sugieren una posible asociación entre la h15-LOX-2 y el desarrollo de ciertos tipos de cáncer.

Además, la h15-LOX-2 y otras enzimas LOX podrían estar involucradas en la ferroptosis, una forma de muerte celular dependiente del hierro asociada con la peroxidación lipídica. En este caso, la inhibición de la enzima podría ser beneficiosa.

La enzima también podría estar relacionada con la regulación de la senescencia celular en células epiteliales y desempeñar un papel en la homeostasis del colesterol en macrófagos, según estudios recientes.

Próximos pasos

Ahora, los investigadores planean proponer modificaciones estructurales en los compuestos identificados para aumentar su potencia inhibitoria. “Otro objetivo es mejorar algunas propiedades fisicoquímicas, como la solubilidad en medios acuosos, lo que podría favorecer sus propiedades farmacocinéticas”, señala Viviani.

Miyamoto enfatizó que más pruebas son necesarias. “Además de mejorar la eficiencia, los inhibidores deben ser evaluados en células y modelos animales para confirmar que alcanzan la enzima objetivo y actúan como se espera.”

El artículo Identification of Novel Human 15-Lipoxygenase-2 (h15-LOX-2) Inhibitors Using a Virtual Screening Approach puede ser leído en: pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c01884.

* Con informaciones del Redoxoma