Estudo revela possível estratégia para combater câncer cerebral agressivo

Equipe internacional de pesquisadores descobriu que níveis elevados de uma enzima chamada PRDX6 estão associados a um subtipo de neuroblastoma; experimentos com animais mostraram que a inibição da molécula causou redução dos tumores

Agência FAPESP* – O selênio é um micronutriente altamente importante para a saúde humana. Suas funções biológicas são associadas às selenoproteínas, que possuem o aminoácido selenocisteína em sua estrutura.

As selenoproteínas geralmente estão envolvidas em funções redox nas células (processos químicos que envolvem a transferência de elétrons entre substâncias), como as realizadas pela enzima antioxidante vital glutationa peroxidase 4 (GPX4). Esta enzima protege os lipídios das membranas e inibe a morte celular por ferroptose (que ocorre quando há acúmulo de ferro dentro das células). Assim, o metabolismo da selenocisteína é essencial para a manter a função celular e permitir a vida.

Recentemente, uma equipe internacional de pesquisadores anunciou a descoberta de uma nova via para o metabolismo da selenocisteína, mediada pela enzima antioxidante peroxirredoxina 6 (PRDX6). O estudo também descreveu uma associação entre níveis elevados de PRDX6 e um subtipo altamente agressivo de neuroblastoma, sugerindo que esse mecanismo pode ser explorado para induzir a ferroptose em células tumorais.

Os resultados foram divulgados como matéria de capa da revista Molecular Cell.

Segundo os autores, o estudo avança no entendimento do metabolismo da selenocisteína e da biossíntese de selenoproteínas ao revelar uma nova função para a PRDX6.

“Até recentemente, acreditava-se que existia apenas uma via para o metabolismo da selenocisteína. No entanto, contar com vias paralelas é importante para uma célula, pois se ocorre, por exemplo, uma mutação na selenocisteína liase [SCLY, enzima considerada essencial no metabolismo da selenocisteína], a produção de selenoproteínas seria interrompida, tornando a célula mais sensível à ferroptose”, explica Alex Inague, doutor pelo Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP) e um dos autores principais do artigo.

O trabalho foi liderado por José Pedro Friedmann Angeli, da University of Würzburg, na Alemanha; Sayuri Miyamoto, professora do IQ-USP e integrante do Centro de Pesquisa de Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma); e Hamed Alborzinia, do Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine, da Alemanha. O Redoxoma é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP sediado no IQ-USP.

Inague realizou a pesquisa durante seu doutorado, sob a supervisão de Miyamoto e com apoio da FAPESP, e completou um estágio no laboratório de Angeli.

Ferroptose e selenoproteínas

A ferroptose é caracterizada pelo acúmulo de produtos da peroxidação lipídica, catalisada por íons de ferro, resultando em ruptura de membrana e morte celular. “Nossas células precisam de membranas fluidas para que exista um mecanismo regulado de transporte via proteínas entre os meios intra e extracelulares. No entanto, vivemos em um ambiente rico em oxigênio, que gera radicais livres e oxidantes. Os ácidos graxos poli-insaturados das membranas são oxidados, gerando hidroperóxidos de fosfolipídios que na presença de metais se quebram, formando mais radicais lipídicos. Estes propagam reações em cadeia, desestabilizando a membrana”, relata Miyamoto.

Segundo os pesquisadores, os mecanismos de regulação da ferroptose têm despertado crescente interesse devido à associação desse tipo de morte celular com várias condições patológicas, incluindo câncer, neurodegeneração e danos aos tecidos. A indução da ferroptose pode ser uma abordagem promissora para tratar certos tipos de câncer, como neuroblastoma, linfoma de células B e melanoma indiferenciado.

Nas células, a principal defesa contra a ferroptose é a selenoproteína GPX4, que protege as membranas contra a oxidação. As selenoproteínas são raras: apenas 25 foram identificadas no proteoma humano. A selenocisteína é semelhante à cisteína, mas o átomo de enxofre é substituído por selênio. Essa substituição, no entanto, não é simples e são necessárias múltiplas etapas para que ela aconteça.

“A selenocisteína é codificada pelo códon de parada UGA, que geralmente indica o fim da síntese proteica. Se o selênio estiver ausente, a tradução é interrompida e a selenoproteína não é produzida. As células regulam essa recodificação do códon de parada e a expressão de selenoproteínas por meio de um sistema complexo que envolve diversos fatores”, explica Inague.

Isso porque o seleneto (composto químico que contém um selênio com número de oxidação de -2) é muito instável. “É necessário um mecanismo de transporte eficiente para levar o selênio consumido na dieta até as proteínas que são sintetizadas a partir dele”, completa a professora do IQ-USP.

Durante sua pesquisa, Inague identificou uma correlação entre a PRDX6, enzimas envolvidas no metabolismo do selênio e níveis de expressão de selenoproteínas, como a GPX4. A PRDX6 também reduz hidroperóxidos de fosfolipídios, mas, estudos de cinética mostraram, numa velocidade bem menor que a GPX4.

Com técnicas de triagem e usando a tecnologia de edição genética CRISPR/Cas9 em linhagens de células de neuroblastoma, os pesquisadores descobriram que a PRDX6 atua independentemente da enzima selenocisteína liase.

Por meio de uma série de experimentos com a PRDX6 recombinante, eles demonstraram que a PRDX6 pode se ligar a diferentes compostos de selênio, sugerindo um possível papel no transporte de selênio e uma via alternativa para o metabolismo da selenocisteína.

A PRDX6 é altamente conservada evolutivamente e está presente em vários organismos, desde arqueas e bactérias até humanos. Ela é encontrada praticamente em todos os órgãos, principalmente pulmões, cérebro, fígado, rins e testículos.

Câncer e doenças neurodegenerativas

O neuroblastoma é um tumor que se desenvolve a partir de células do sistema nervoso e afeta principalmente crianças menores de 10 anos. Sua forma mais agressiva é dependente de um receptor da selenoproteína P (LRP8) para supressão da ferroptose e proliferação. Considerando essa dependência, os pesquisadores investigaram o efeito da PRDX6 no neuroblastoma.

Para isso, eles usaram um modelo de xenoenxerto, implantando células de câncer de pacientes em animais para induzir o crescimento tumoral. Células modificadas foram então implantadas na glândula adrenal dos roedores. Aqueles com deleção de PRDX6 e SCLY apresentaram tumores reduzidos e sobreviveram por mais tempo em comparação com os animais com as enzimas intactas. Isso sugere que, sem a PRDX6 e a SCLY, a via do selênio fica comprometida, levando à redução da expressão de GPX4 nas células tumorais, que se tornam mais suscetíveis à ferroptose.

No entanto, ainda é prematuro propor a inibição de PRDX6 como abordagem terapêutica. Segundo os autores, são necessários mais estudos para determinar se a PRDX6 poderia servir como alvo para o desenvolvimento de medicamentos.

Por outro lado, impedir a ferroptose também pode ter potencial terapêutico. “Evidências sugerem que a ferroptose pode contribuir para a morte de neurônios motores na esclerose lateral amiotrófica [ELA]. Então, é uma via que, se entendermos como acontece, podemos prevenir essa morte por ferroptose. Há dois lados, podemos induzir a ferroptose para fins terapêuticos no câncer ou prevenir a ferroptose e tratar uma doença neurodegenerativa. Então, a gente tenta explorar em ambos os sentidos,” diz Miyamoto.

O artigo PRDX6 contributes to selenocysteine metabolism and ferroptosis resistance pode ser acessado em: www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00867-0.

* Com informações do Redoxoma.