Una enzima de un hongo patogénico ayuda a esquivar al sistema inmunitario y facilita las infecciones

Científicos de la Universidad de São Paulo, en Brasil, encontraron 62 proteínas específicas de las esporas de la especie Aspergillus fumigatus, que causa una enfermedad pulmonar. Estos resultados salieron publicados en Nature Microbiology, y muestran que al menos una de ellas posee la función de inhibir la acción de los mecanismos de defensa humanos

Por André Julião  |  Agência FAPESP – La aspergilosis pulmonar invasiva ocurre cuando las esporas o conidios arrojados al aire por los hongos del género Aspergilus llegan a las vías respiratorias de las personas cuyo sistema inmunitario se encuentra debilitado. A partir de allí, la infección se instala y son pocas las opciones de tratamiento. Cuando la especie causante es Aspergillus fumigatus, la mortalidad puede llegar al 90 %.

Científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, compararon el conjunto de proteínas presentes en la superficie de los conidios de A. fumigatus con los de otras especies cercanas, pero que no necesariamente provocan infecciones. Mediante la aplicación de este enfoque, el grupo de investigadores descubrió 62 proteínas detectadas exclusivamente en A. fumigatus.

Este estudio, publicado en la revista Nature Microbiology, estuvo encabezado por investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) de la USP.

Una de las proteínas encontradas, la glucosilasparaginasa, llamó la atención debido a su capacidad de inhibir la producción de defensas a cargo de las células del sistema inmunitario. Cuando se los puso en contacto con células de ratones, mutantes del hongo que no producían la enzima causaron un aumento de la secreción de las llamadas citoquinas inflamatorias, encargadas de concretar la señalización inicial hacia el hospedante que le apunta la existencia de un invasor.

A su vez, las células de ratones infectadas con la versión silvestre del hongo, en la que todos los genes tienen su funcionamiento intacto, no secretaron altas concentraciones de esas citoquinas, lo cual sugiere que la glucosilasparaginasa es importante para modular y menguar la producción de las citoquinas y darle tiempo al hongo de iniciar y luego consolidar la infección.

“El papel de la glucosilasparaginasa no había sido caracterizado en hongos hasta ahora. En los humanos, la mutación del gen que produce esta enzima causa una rara enfermedad neurodegenerativa [aspartilglucosaminuria], que se caracteriza por la acumulación de glicoasparaginas en diversos tejidos del cuerpo humano, incluso en el sistema nervioso central. Esta acumulación genera un retraso en el desarrollo, problemas psicomotores, déficit intelectual y finalmente una muerte prematura. Desafortunadamente, aún no existen tratamientos disponibles”, explica Camila Figueiredo Pinzan, autora principal del estudio e investigadora en la FCFRP-USP.

Cuando los investigadores infectaron separadamente a los ratones con el hongo en la versión silvestre y en la versión mutante (que no producía glucosilasparaginasa), observaron que el segundo grupo exhibió una menor carga fúngica en los pulmones en comparación con los animales infectados con la cepa silvestre.

“Esto puede indicar que la falta de la enzima glicosilasparaginasa hace que el hongo quede más propenso a la eliminación a cargo del sistema inmunitario”, añade Pinzan.

El potencial

Este trabajo integra un proyecto apoyado por la FAPESP y coordinado por Gustavo Henrique Goldman, docente de la FCFRP-USP.

“Estudios como éste son fundamentales para entender de que manera los hongos causan infecciones, y permiten identificar nuevos potenciales blancos para el desarrollo de medicamentos. Los conidios son las células del hongo que efectúan el primer contacto con el sistema respiratorio humano y disparan la infección. Este trabajo puede constituir los primeros pasos para que en el futuro quizá logremos combatir la invasión aún en una fase inicial”, comenta Goldman.

El investigador remarca también que ésta es tan solo una de 62 proteínas identificadas en el estudio. Otras ya están analizándose en su laboratorio y exhiben variados potenciales como objetos de intervenciones futuras.

No patogénicos

Para descubrir las proteínas presentes en los conidios de A. fumigatus pero no en otras especies del mismo género, los investigadores estudiaron cuatro especies de Aspergillus.

Aparte de A. fumigatus, se analizaron mediante la aplicación de técnicas de proteómica los conidios de A. fischeri y A. oerlinghausenensis, conocidos porque no provocan infecciones en humanos, y A. lentulus, que puede causar la enfermedad, pero que es mucho menos virulento que A. fumigatus.

“Si bien la similitud entre las especies puede llegar al 95 %, A. fumigatus puede matar hasta a un 90 % de los individuos infectados, mientras que para las demás no hay informes de cuadros de infecciones humanas o raramente suceden en el caso de A. lentulus”, comenta Thaila Reis, investigadora colaboradora de la FCFRP-USP, coordinadora del estudio junto con Goldman. 

La comprensión acerca de cómo provocan infecciones los hongos y cómo se vuelven más virulentos es esencial para combatir a los patógenos conocidos y a otros que puedan surgir. Pensando en ello, en otro trabajo publicado en la revista Communications Biology, el grupo de científicos analizó una especie que en teoría no causa la enfermedad.

En él, los autores estudiaron el potencial patogénico de 16 cepas de la especie A. fischeri, una de las cuatro estudiadas en el trabajo anterior. Mediante experimentos en distintos modelos de células y en animales, los investigadores observaron que algunas son efectivamente capaces de provocar la infección.

“Este estudio demuestra que la patogenicidad de los hongos no es obligatoria sino oportunista. Por ende, el potencial para que nuevos patógenos efectúen el ‘salto’ hacia humanos y desencadenen cuadros clínicos puede ser mayor que el que preveíamos”, acota David Rinker, docente de la Universidad Vanderbilt, en Estados Unidos, y primer autor del estudio, en un comunicado de prensa.

Para Rinker, la búsqueda de nuevos mecanismos compartidos de virulencia también en especies consideradas no patogénicas puede ayudar a dilucidar de qué manera se originan los patógenos o incluso a prever la emergencia de nuevas enfermedades.

“Ambos estudios apuntan la necesidad de visualizar una perspectiva más amplia de la virulencia fúngica, lo que incluye a especies que se tiene como no patogénicas. Éstas pueden contener un potencial secreto de causar enfermedades que podrían emerger en ciertas condiciones ambientales o en personas inmunosuprimidas”, culmina diciendo Goldman.

El trabajo publicado en Nature Microbiology también contó con el apoyo de la FAPESP a través de otros cinco proyectos (18/18257-1, 18/15549-1, 20/04923-0, 22/08796-8 y 22/13603-4). 

Aparte de la ayuda otorgada a Goldman, el estudio publicado en Communications Biology tuvo también el aporte de una beca de la fundación paulista. Y ambos trabajos se hicieron acreedores a subsidios de los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos.

Puede leerse el artículo intitulado “Aspergillus fumigatus conidial surface-asociated proteome reveals factors for fungal evasion and host immunity modulation” en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41564-024-01782-y.