Mapean los principales genes implicados en la respuesta inmunitaria contra el virus del dengue

Investigadores brasileños compararon datos referentes a la respuesta inmunológica inducida por la infección natural y por las vacunas e identificaron qué factores son claves para el desarrollo de una inmunidad duradera. Estos resultados pueden orientar la búsqueda de nuevas vacunas y tratamientos antivirales

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Al comparar datos referentes a la respuesta inmunitaria resultante de una infección natural causada por el dengue con los de la activación inmunológica generada por las vacunas contra la enfermedad, investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, identificaron marcadores moleculares que podrán servir en el futuro para desarrollar nuevas vacunas y tratamientos contra este virus. Este trabajo también reiteró la eficacia de la respuesta inmune inducida por dos inmunógenos disponibles en el mercado: Q-Denga, desarrollado por el laboratorio japonés Takeda Pharma y actualmente distribuido por el Sistema Único de Salud de Brasil (el SUS, la red nacional de salud pública del país), y Dengvaxia, del laboratorio francés Sanofi-Pasteur. En ambos se aplica la tecnología de virus atenuado.

“Efectuamos un abordaje sistémico e identificamos diversas similitudes entre la respuesta inducida por la vacuna y la de una infección natural provocada por el virus. Por supuesto que, en el caso de los inmunógenos, los mismos promovieron la respuesta inmunitaria sin causar el daño que causa el dengue. En el estudio también logramos caracterizar algunas vías [de señalización entre células de defensa]. Y la vía del interferón [mediada por esta proteína antiviral producida por los leucocitos y por fibroblastos] se mostró central, con diversos genes importantes que surgen como nuevos biomarcadores de la enfermedad”, le comenta a Agência FAPESP Otávio Cabral-Marques, docente de la Facultad de Medicina de la USP (FM-USP) y coordinador de la investigación.

Este estudio, apoyado por la FAPESP en el marco de dos proyectos (18/18886-9 y 20/01688-0) y publicado en la revista Frontiers in Immunology, es el primero en el cual se identifican firmas inmunológicas del dengue mediante la aplicación de un abordaje denominado vacunología sistémica, un campo de investigación que apunta a descifrar un cuadro global de las respuestas inmunológicas a la vacunación.

En el referido trabajo, los investigadores analizaron 955 muestras de transcriptomas (conjuntos completos de moléculas de ARN expresadas) de pacientes infectados por el mosquito del dengue y de participantes en ensayos clínicos de compuestos inmunizantes contra la enfermedad. Los datos se obtuvieron en bancos públicos. De este modo, se identificaron 237 genes expresados diferentemente tanto en los casos de infección natural como en los de respuesta a las vacunas.

“Con base en 20 de esos genes en común, logramos crear un panel para distinguir la gravedad de la enfermedad, particularmente en la fase aguda tardía. Mediante la aplicación de técnicas de aprendizaje automático, también fue posible clasificar diez predictores [firmas inmunológicas] de gravedad de la enfermedad en los casos de infección natural que son cruciales para la respuesta inmunitaria antiviral”, explica Desirée Rodrigues Plaça, autora principal del estudio y becaria doctoral de la FAPESP.

Aparte de ser causada por cuatro serotipos virales (DENV-1, 2, 3 y 4), el dengue lleva la impronta de diferentes fases clínicas. Cuando no es asintomática, la enfermedad exhibe una fase aguda inicial, una fase aguda tardía y una fase convaleciente.

De punta a punta

“Existen muchas diferencias, pero también logramos identificar muchas similitudes entre la respuesta inmune inducida por las vacunas y aquella que la infección natural provoca. Al tamizar el conjunto de datos, identificamos 20 genes comunes a esos dos procesos, que se expresan de manera análoga. Son los responsables de enriquecer la vía protectora del sistema inmunitario, sobre todo la vía inmunológica del interferón tipo 1 y 2”, dice Rodrigues Plaça.

El interferón es una citoquina cuyo rol principal consiste en inhibir la replicación viral. Como provoca una reacción en cadena que afecta a varias moléculas, el estudio demostró que, si bien las vías antivirales del interferón son responsables de una defensa temprana (actúan en la primera línea), a través de sus complejas funciones biológicas la proteína prepara el terreno para el desarrollo de una inmunidad adaptativa robusta y duradera.

“La vía del interferón es sumamente importante en la activación de la respuesta adaptativa. Formada por las células T y B [dos tipos de linfocitos], esta respuesta adaptativa genera la protección permanente [el objetivo de la vacuna]. Por ende, resulta de suma importancia entender qué genes asociados a esta vía serían determinantes para producir una respuesta adaptativa más protectora”, explica Rodrigues Plaça.

El panorama completo

Con la información obtenida en el estudio, los investigadores lograron determinar estrategias terapéuticas que pueden bloquear, activar o inducir la actuación de genes implicados en el proceso de la respuesta inmunitaria, lo que abre la posibilidad de investigar nuevos blancos terapéuticos para la enfermedad.

En el trabajo, los científicos identificaron los principales genes (OAS2, ISG15, AIM2, OAS1, SIGLEC1, IFI6, IFI44L, IFIH1 e IFI44) implicados en el entramado de aspectos importantes de la respuesta inmune adaptativa. De esta forma, mientras que algunos genes (OAS2 y OAS) exhiben funciones antivirales, otros (como ISG15) restringen la replicación del virus.

Los investigadores descubrieron también que en este proceso existe un gen (AIM2) responsable de activar el inflamasoma –un complejo proteico existente en el interior de las células de defensa que cuando se activa produce moléculas que le avisan al sistema inmunitario acerca de la necesidad de enviar refuerzos al lugar de la infección–, lo que pone en marcha respuestas proinflamatorias cruciales para lograr una defensa antivírica eficaz. Le compete al gen SIGLEC1 participar en las interacciones de las células inmunitarias facilitando la presentación de antígenos y el reconocimiento inmunológico adaptativo.

Inducidos por el interferón, tres genes específicos (IFI6, IFI44L e IFI44) están asociados a la modulación de la apoptosis (la muerte celular programada) y a la defensa antiviral. En tanto, el gen IFIH1 opera como un sensor importante, que modula la respuesta adaptativa a los virus de ARN, tal como es el caso del DENV. Otros genes (IFIT5 y HERC5) exhiben un papel importante en la inhibición de la replicación viral mediada por el interferón.

“El conjunto de genes relevantes en todo este proceso remarca cuán intrincada es la ligazón entre las vías antivirales iniciales y los procesos inmunitarios adaptativos subsiguientes. Es como si las dos puntas de una historia se uniesen”, comenta Cabral-Marques.

Puede leerse el artículo intitulado Immunological signatures unveiled by integrative systems vaccinology characterization of dengue vaccination trials and natural infection en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1282754/full.