Un compuesto testeado en Brasil reduce la inflamación del COVID-19 sin comprometer la respuesta inmune

Científicos de un centro de investigación de la Universidad de São Paulo apoyado por la FAPESP demostraron en pruebas con ratones que ciertas moléculas con capacidad para bloquear la unión del péptido C5a con su receptor celular ayudan a prevenir las lesiones pulmonares y otras complicaciones típicas de la forma grave de la enfermedad

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, identificaron un nuevo tipo de moléculas con capacidad para frenar la inflamación exacerbada típica de la forma grave del COVID-19 sin perjudicar la respuesta inmunitaria contra el virus SARS-CoV-2.

En experimentos con ratones, los científicos demostraron que, al bloquear la unión de un péptido llamado C5a con su receptor celular (la proteína C5aR1), se disminuye la inflamación disparada por la tormenta de citoquinas. Estos resultados salieron publicados en The Journal of Clinical Investigation.

“Veníamos estudiando esta vía para el dolor neuropático y para las enfermedades autoinmunes desde hace algunos años. Cuando hizo eclosión la pandemia, enseguida sospechamos que el bloqueo del receptor celular de este péptido [C5a] también podría ser interesante contra la inflamación asociada al COVID-19 grave. Sucede que sabemos que, pese a que C5a cumple un importante papel proinflamatorio, esta vía no desempeña una gran tarea en el combate contra la infección. Se trata de un mediador que, de bloqueárselo, no compromete la respuesta del individuo contra el virus”, explica Thiago Mattar Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e integrante del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Durante la pandemia, se hizo evidente que el COVID-19 puede tener una gran variación en lo concerniente a su gravedad. Mientras que algunos pacientes exhiben síntomas leves o son asintomáticos, otras personas infectadas con el SARS-CoV-2 desarrollan una inflamación sistémica potencialmente fatal, desencadenada por una respuesta inmunitaria exacerbada, conocida con el nombre de tormenta de citoquinas. En estos casos, los pacientes generalmente pasan días internados en terapia intensiva, con necesidad de ventilación mecánica, y padecen complicaciones tales como fibrosis pulmonar y trombosis.

Mattar Cunha explica que el C5 es un mediador inflamatorio existente en el plasma sanguíneo que integra el denominado sistema del complemento, una parte de la respuesta inmune encargada de formar la “cascada” de proteínas que induce una serie de respuestas inflamatorias para combatir la infección.

Cuando se produce una inflamación, se activan estos péptidos (se convierten en las moléculas C5a) y pasan a tener una función proinflamatoria. “Este incremento de la producción de C5a está relacionado con una serie de enfermedades inflamatorias, tales como la sepsis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino, el lupus, la psoriasis y también las lesiones pulmonares que se observan en los casos graves de COVID-19”, afirma.

Estudios anteriores del CRID ya habían demostrado que una de las principales vías relacionadas con las lesiones pulmonares en los pacientes con COVID-19 era la netosis −daños tisulares causados por un mecanismo inmunitario llamado NET (las siglas en inglés de red extracelular de neutrófilos)−, que consiste en la salida del material genético existente en el núcleo de los neutrófilos (un tipo de leucocitos) bajo la forma de redes, que las células de defensa arrojan al medio extracelular en un intento por apresar y eliminar bacterias.

Pero fue solamente después de desarrollar ratones transgénicos susceptibles al COVID-19 y con el gen codificante de la proteína C5 inactivado que los investigadores pudieron dilucidar el mecanismo mediante el cual la vía C5a participa en las lesiones pulmonares y en la inflamación exacerbada que se observa en los pacientes con la forma grave de la enfermedad.

De acuerdo con Mattar Cunha, fue posible observar en el modelo animal que, cuando los neutrófilos llegan a los pulmones del paciente, empiezan a liberar las NET, que son perjudiciales tanto para los patógenos como para las células del organismo. “Por ende, es una vía que está implicada no solamente en la muerte de células epiteliales −cosa que demostramos en uno de nuestros primeros trabajos sobre el tema–, sino que también está asociada posiblemente a las inflamaciones causadas por tromboembolias en los pulmones de los pacientes con COVID-19”, explica el investigador (lea más en: agencia.fapesp.br/33534/).

Este hallazgo confirma el papel inmunopatológico de la señalización C5a/C5aR1 en el COVID-19 e indica que los antagonistas de C5aR1 (moléculas que bloquean la unión con el receptor) pueden ser útiles en el tratamiento de los casos graves.

“Ocurren diversas acciones. El péptido C5a opera incrementando la formación de las NET. En tanto, los neutrófilos son reclutados en dirección a los pulmones pues existe una producción intensa de citoquinas durante esa fase de la enfermedad. Y el C5a activa aún más a los neutrófilos en los pulmones que, cuando se encuentran sobreactivados, producen más NET. Debido a todo esto, es probable que esta vía esté implicada en la amplificación de las lesiones y de la inflamación pulmonar”, sostiene el investigador.

Desde antes del surgimiento del COVID-19, el grupo del CRID venía colaborando con la compañía farmacéutica italiana Dompé en el desarrollo de moléculas capaces de bloquear el receptor C5aR1. Una parte de ese trabajo salió publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) en 2014 (lea más en: agencia.fapesp.br/20471/).

“En nuestro estudio reciente, los ratones a los que se les aplicaron los antagonistas de C5aR1 exhibieron una mejoría de la inflamación. También demostramos que, al bloquear este sistema, no se altera el control de la infección, es decir que la carga viral siguió siendo la misma entre los animales tratados con el antagonista y entre aquellos a los que no se los trató”, añade Mattar Cunha.

La mejoría de la inflamación sin impactar sobre la carga viral constituye un atributo importante de esta nueva molécula. Sucede que, actualmente, una de las principales estrategias para tratar el COVID-19 consiste en la prescripción de corticoides, medicamentos con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. Por ende, estos fármacos disminuyen la respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV-2 y también contra las infecciones secundarias, como la neumonía bacteriana, por ejemplo.

Aunque los investigadores del CRID realizaron únicamente experimentos en animales, Mattar Cunha comenta que un estudio publicado a finales del año pasado en la revista Lancet por grupos de investigadores europeos echó luz sobre los beneficios de bloquear la vía C5a/C5aR1 en humanos. En dicho estudio, los científicos describieron el resultado de ensayos clínicos de fase III comprendiendo la aplicación de anticuerpos monoclonales contra el péptido C5a, lo que se mostró como una estrategia factible a los efectos de combatir la inflamación exacerbada del COVID-19.

“Cuando los anticuerpos se unen a las moléculas de C5a, impiden su acción en el receptor. Esto significa que los ensayos clínicos están trabajando en la misma vía que estamos estudiando; señal de que estamos en el camino correcto”, comenta Mattar Cunha.

La ventaja de la estrategia brasileña reside en que el costo del tratamiento con antagonistas del receptor C5aR1 es mucho más bajo que la terapia con anticuerpos monoclonales.

“Los datos de este estudio nos suministran evidencias clínicas de que el bloqueo de la vía C5a/C5aR1 funciona: es un tratamiento beneficioso. Ya veníamos trabajando con esta vía en enfermedades autoinmunes y dolor. Estimo que el próximo paso consistirá en poner en marcha los ensayos clínicos con la molécula antagonista”, comenta.

Puede leerse el artículo intitulado C5aR1 signaling triggers lung immunopathology in COVID-19 through neutrophil extracellular traps en el siguiente enlace: www.jci.org/articles/view/163105.