Un estudio de proteínas secretadas por células tumorales apunta nuevos caminos de combate al cáncer

Científicos de la Universidad Federal de São Paulo, en Brasil, investigan por qué en ciertas situaciones, proteínas que deberían estar en el núcleo celular terminan yendo a parar a otros lugares como el citoplasma. Este fenómeno inesperado puede sugerir un patrón relevante con fines de diagnóstico y pronóstico

Por Janaína Simões  |  Agência FAPESP – Un grupo de científicos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil, intenta descubrir por qué en determinadas situaciones, proteínas que deberían estar en el núcleo de células tumorales terminan yendo a parar a otros lugares como el citoplasma (la zona ubicada entre el núcleo y la membrana celular) o incluso fuera de las células. Según los investigadores, este fenómeno inesperado puede sugerir un patrón relevante con fines de diagnóstico y pronóstico de diversos tipos de cáncer.

Los principales resultados obtenidos en el marco de este estudio se dieron a conocer en un artículo estampado en la portada de la revista científica Traffic. En su trabajo, los investigadores Juliana A. de Morais y André Zelanis, ambos del Laboratorio de Proteómica Funcional del Instituto de Ciencia y Tecnología (ICT-Unifesp), reanalizaron datos públicos depositados en repositorios internacionales por científicos de diversos países. La información que se utilizó en la investigación se refiere al denominado “secretoma”, que es el conjunto de proteínas secretadas por una célula animal o vegetal.

Tal como lo explican los autores, una célula sana cuenta con un repertorio de proteínas que deben permanecer dentro de ella para la realización de las funciones básicas. Un ejemplo lo constituyen las proteínas orientadas hacia el núcleo celular, tales como las histonas, en las cuales el ADN se enrolla para formar los cromosomas. “Las proteínas son elaboradas y orientadas hacia distintos puntos dentro de las células. Y existe una fracción de ellas que va a parar fuera de las mismas, para ejercer alguna función en su entorno, tal como formar una matriz extracelular”, explica Zelanis.

Según el investigador, la información sobre el camino que han de seguir se encuentra en la propia estructura de la molécula. “Las proteínas siguen un derrotero definido de secreción, al que denominamos de ruta canónica. Las proteínas cuyo destino es ir hacia fuera de las células, por ejemplo, cuentan con señales indicadoras de esa ruta de secreción”, explica.

En el caso de las células tumorales, suele existir una cierta inestabilidad genómica y una acumulación de mutaciones en genes que regulan el crecimiento y la proliferación celular. Varios procesos metabólicos pueden desregularse, entre ellos el de la secreción de proteínas, según explican los científicos.

Datos descartados

En el cotidiano de los laboratorios, es relativamente común que los investigadores encuentren algunas proteínas en lugares no esperados. Cuando trabajan con cultivos in vitro, suelen separar las células del conjunto de moléculas que estas secretan al efectuar los análisis, de allí la existencia de bancos de datos con información específica sobre los secretomas.

La principal hipótesis para explicar la secreción de proteínas por la vía de rutas no canónicas se relacionaba con la posible rotura de las células durante la recolección. Es decir, se creía que las proteínas “fuera de lugar” habrían contaminado el área en donde no deberían estar durante el manipuleo de la muestra.

“Los investigadores siempre observaban esos datos como algo derivado del proceso de recolección y los descartaban, ya que no eran de interés para sus estudios”, comenta. “La originalidad de nuestra investigación proviene precisamente del hecho de que resolvimos observar de otra manera esas proteínas que no fueron secretadas normalmente”, destaca.

La primera etapa del estudio consistió en capturar en repositorios públicos los datos brutos relacionados con células de tumores de mama, colon, melanomas, ovarios y sarcomas de Ewing (un tipo de cáncer raro que acomete principalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes, y suele atacar en general los huesos y las partes blandas que recubren los huesos). Con el análisis proteómico, en el cual se efectúa una evaluación a gran escala del conjunto de proteínas, se generó una lista de moléculas de interés. De esta lista, los investigadores identificaron aquellas que habían seguido la ruta canónica, eliminándolas de los análisis siguientes.

Al analizar el otro grupo, descubrieron un patrón común. Algunas proteínas tenían como destino el núcleo de las células, pero recorrieron una ruta no canónica y fueron secretadas “en forma indebida”. Este patrón se observó en todos los tipos de células tumorales analizadas.

Los autores también utilizaron el Atlas Humano de Proteínas, que pone a disposición cortes histológicos prácticamente para todas las proteínas que constan en los bancos de datos. Los cortes constituyen un procedimiento mediante el cual se rebanan fragmentos de las proteínas para su observación en el microscopio.

“En el Atlas pudimos observar una célula normal de la piel y una de un cáncer de piel y verificar en donde se ubican las proteínas dentro de esas células, por ejemplo. Algunas de las proteínas que encontramos en la condición tumoral aparecían efectivamente marcadas en el citoplasma de las células [en lugar de estar en el núcleo, lo que sería esperable]”, comenta.

De un grupo inicial de 6.092 proteínas identificadas, el 38 % adoptó rutas no canónicas, es decir, fueron secretadas hacia lugares distintos a los previstos. De ellas, 19 están presentes en todos los tipos de células de tumores analizadas y se las observó en el citoplasma, pese a que tenían funciones asociadas al núcleo de las células. De acuerdo con Zelanis, por haber detectado ese patrón en trabajos de investigadores de todo el mundo, incluso en Brasil, la posibilidad de que los resultados se hayan visto influidos por el método que cada investigador y cada laboratorio empleó para obtener las proteínas es sumamente baja.

“Posteriormente observamos si existía histológicamente algún registro que mostrara que esas proteínas, en la situación tumoral, estaban en una ubicación distinta, lo que se detectó en parte de las 19 proteínas. Esta es otra observación independiente que suministra base a nuestros resultados”, afirma.

A juicio de Zelanis, sería prematuro conjeturar que las 19 proteínas podrían ser indicadores biológicos para el diagnóstico o el tratamiento de los tumores. “Hicimos solamente análisis aplicando la bioinformática. Debemos hacer muchos otros estudios para averiguarlo”, afirma. Los datos recabados no les permiten a los investigadores explicar por qué las proteínas adoptaron la ruta no canónica y fueron secretadas hacia el citoplasma, ni afirmar de qué manera este proceso se relaciona con el tumor, por ejemplo.

Pero los investigadores de la Unifesp ya planifican los próximos pasos en busca de esas respuestas: seleccionar las proteínas e investigar su papel biológico en los distintos tipos de cáncer, e iniciar los estudios funcionales. Inicialmente, estudiarán melanomas.

“En nuestro estudio hemos analizado hasta ahora proteínas de bancos de datos de secretomas de células en cultivo. Solamente una de las muestras provenía de células de un paciente. Ahora pretendemos estudiar muestras de plasma de pacientes con melanomas para encontrar esas proteínas y buscar marcadores”, detalla. “Debemos efectuar la validación de todo lo que hemos descubierto hasta ahora en muestras de pacientes con y sin cáncer para poder comparar y ver si es un proceso que ocurre únicamente en las células tumorales.”

El trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de dos proyectos (19/07282-8 y 14/06579-3).

Puede leerse el artículo intitulado Bioinformatic reanalysis of public proteomics data reveals that nuclear proteins are recurrent in cancer secretomes completo en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tra.12827.