Una proteína que detecta luz puede desempeñar un papel en el origen y en la progresión de los melanomas

Científicos de la Universidad de São Paulo, en Brasil, demostraron en experimentos con animales y con células genéticamente modificadas que este tipo de cáncer avanza más lentamente cuando se desactiva la molécula fotosensora conocida como melanopsina. Este descubrimiento puede indicar nuevas estrategias terapéuticas.

Por Julia Moióli  |  Agência FAPESP – Presente en células de la piel y de la retina, la melanopsina (OPN4) es una proteína que actúa como un sensor de luz. Un nuevo estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, sugiere que esta molécula también puede tener una participación en el desarrollo y en la progresión de los melanomas, que constituyen el tipo más agresivo de cáncer de piel.

Mediante experimentos con animales y con células genéticamente modificadas, investigadores del Laboratorio de Fisiología Comparativa de la Pigmentación, del Departamento de Fisiología del Instituto de Biociencias (IB-USP), demostraron que la enfermedad avanza más lentamente cuando esta proteína no es funcional. Estos resultados salieron publicados en la revista científica Communications Biology, vinculada a Nature.

Pese a que otros grupos ya habían demostrado que las opsinas pueden actuar en cánceres, esta es la primera constatación de este tipo en melanomas, que responden por el 5 % de los tumores malignos de piel y por el 80 % de las muertes causadas por cánceres en general.

Este estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP (proyectos 17/24615-5, 17/26651-9, 18/14728-0 y 19/19005-9), tuvo su origen en una investigación del mismo grupo realizada con modelos de melanocitos (células de la piel que producen melanina). En ese momento, los investigadores demostraron que la melanopsina no solamente aparecía expresada en esas células sino que también participaba en procesos tales como la pigmentación, el ajuste del reloj biológico e incluso la muerte celular causada por la radiación ultravioleta A (lea más en: agencia.fapesp.br/24237/). 

En el trabajo más reciente, se empleó la técnica de edición de ADN conocida como CRISPR para alterar la secuencia del gen Opn4 y crear un modelo estable de células de melanoma con una versión no funcional de la proteína.

“Cuando creamos las células bloqueadas [sin OPN4 funcional], nos percatamos de que tenían un fenotipo muy distinto: crecían menos y exhibían una capacidad proliferativa reducida”, comenta Leonardo Vinícius Monteiro de Assis, autor del estudio en colaboración con José Thalles Lacerda y actualmente investigador en la Universidad de Lübeck, en Alemania. “Entonces empezamos preguntarnos y a investigar si la melanopsina tenía un rol en la progresión del melanoma o en la carcinogénesis.”

Esta teoría se confirmó primeramente en estudios in vitro y después en animales. Las células tumorales que contenían la versión no funcional de OPN4 crecían menos y en forma más lenta que las células silvestres (sin la modificación en OPN4). Y el descubrimiento se corroboró posteriormente mediante el empleo de una técnica de análisis de proteínas denominada proteómica y el análisis de bancos de datos públicos.

“En resumen, demostramos que, en los melanomas, cuando se remueve la OPN4, se produce una merma del crecimiento celular”, dice Monteiro de Assis. “Esto es causado básicamente por dos vías que no necesariamente están correlacionadas, pero que pueden estarlo: el aumento de la activación del sistema inmunológico por un motivo aún no caracterizado y una disminución muy significativa en la señalización de proteínas llamadas GTPasas, que son como pequeños motores que actúan en la progresión del ciclo celular y que se encuentran muy menguadas en esos tumores.”

El estudio reveló también que un factor de transcripción sumamente importante en el melanoma, el MITF (las siglas en inglés de factor de transcripción asociado a microftalmia), también aparece mucho menos expresado en las células con la versión no funcional de la melanopsina.

De acuerdo con Monteiro de Assis, la sumatoria de todas las informaciones sugiere por primera vez que la melanopsina actúa como un oncogen en el melanoma, es decir que está asociada a la aparición y el crecimiento de este tipo de cáncer. Nunca se había asociado hasta ahora esta molécula al desarrollo de tumores. Así y todo, aún es necesario efectuar nuevos experimentos con linajes celulares de melanomas y aplicar otros abordajes para confirmar definitivamente ese papel.

Las perspectivas para el futuro

El Laboratorio de Fisiología Comparativa de la Pigmentación, encabezado por la científica Ana Maria de Lauro Castrucci, fue uno de los pocos existentes en el mundo que demostró que la melanopsina también detecta la temperatura, actuando como termosensor y fotosensor de manera independiente, en el año 2018. Ahora, con la nueva información, se le añade un aspecto importante a este tema, al demostrarse que esas moléculas pueden convertirse en herramientas terapéuticas prometedoras en el futuro.

“La melanopsina podrá explotarse posiblemente en el tratamiento de los melanomas, y esto abre una nueva ramificación con miras a averiguar su papel en otras enfermedades, tales como las del hígado, por ejemplo, en donde las opsinas también se encuentran presentes”, dice Monteiro de Assis.

El actual enfoque del Laboratorio de Fisiología Comparativa de la Pigmentación consiste precisamente en investigar la función de la melanopsina en forma sistémica, en otros órganos en donde clásicamente no se la conoce, tales como el tejido adiposo, el hígado y el corazón, entre otros.

Puede leerse el artículo intitulado Melanopsin (Opn4) is an oncogene in cutaneous melanoma en el siguiente enlace: https://www.nature.com/articles/s42003-022-03425-6.