Substância evita o agravamento da doença de Parkinson em testes com camundongos

Composto conhecido como AG-490 reduziu em aproximadamente 60% a morte de neurônios nos animais, relataram pesquisadores da USP e colaboradores em artigo publicado na revista Molecular Neurobiology

Agência FAPESP* – Pesquisa desenvolvida no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) com apoio da FAPESP aponta um novo caminho em direção à cura da doença de Parkinson. Os resultados foram divulgados na revista Molecular Neurobiology.

Como explicam os autores, a enfermidade é caracterizada pela morte precoce ou pela degeneração das células existentes na região da substância negra do cérebro, responsável pela produção do neurotransmissor dopamina. A ausência ou diminuição de dopamina afeta o sistema motor, causando tremores, lentidão de movimentos, rigidez muscular, desequilíbrio, além de alterações na fala e na escrita. Há também sintomas não motores, como alterações gastrointestinais, respiratórias e psiquiátricas, por exemplo. Não há cura, apenas controle dos sintomas.

“Em camundongos, conseguimos diminuir cerca de 60% da morte celular inibindo o TRPM2 – um dos canais de entrada de cálcio nas células do cérebro. Isso foi feito com uma substância à base da molécula tirfostina, chamada de AG-490. Os camundongos que não receberam a substância apresentaram um resultado 70% pior nos testes comportamentais”, conta o professor do ICB-USP Luiz Roberto G. Britto, que coordenou o estudo no Laboratório de Neurobiologia Celular. Também participaram pesquisadores do Instituto de Química (IQ-USP) e da Universidade de Toronto, no Canadá.

A estratégia, segundo Britto, interferiu com uma das quatro vertentes conhecidas pela ciência pelas quais o Parkinson promove a morte neuronal. “Entre as causas estão algumas disfunções metabólicas e acúmulo anormal de proteínas, a neuroinflamação do cérebro, o estresse oxidativo provocado pelo acúmulo de espécies reativas de oxigênio e o aumento na atividade dos canais de entrada de cálcio – que nós conseguimos impedir ao menos em parte”, explica. “Em todas as células do organismo, quando esses canais estão muito ativos, a tendência é que ocorra uma sobrecarga de cálcio. Isso ativa uma série de enzimas que degradam as estruturas das células, levando-as à morte.”

“Com o estudo, chegamos à conclusão de que, quando bloqueamos o canal, a degeneração naquelas regiões onde os neurônios são mortos pela doença diminuiu bastante. O mesmo aconteceu nos locais em que aqueles neurônios se projetam e têm contatos sinápticos, o que ajudou a preservar a dopamina, um neurotransmissor fundamental para os movimentos, entre outras funções”, relata o pesquisador.

Próximos passos

Os testes foram realizados em camundongos que receberam injeção da toxina 6-hidroxidopamina, indutora de sintomas semelhantes ao da doença de Parkinson. Os animais foram então divididos em dois grupos. Em um deles foi aplicada a substância AG-490; no outro, não. Após seis dias, passaram a ser feitos testes para avaliar a capacidade de equilíbrio e outros comportamentos motores dos animais. Depois de sacrificados, foi feita a contagem de neurônios que produzem dopamina na substância negra, que classicamente está envolvida com a doença. A região onde essas células se conectam, o estriado, também foi estudada em termos da presença de sinapses dopaminérgicas. Em ambas as regiões, houve menor prejuízo com a administração do AG-490, tanto em termos comportamentais como em termos do número de células e terminais degenerados.

Segundo Britto, antes de avançar para testes clínicos serão necessários muito mais estudos. “Para que tenhamos um fármaco à base de AG-490, precisamos ter certeza de que essa substância funciona depois da aplicação da toxina, já que por enquanto ela foi administrada ao mesmo tempo da injeção da substância que produz o modelo de Parkinson. Vamos também testar animais geneticamente modificados para o TRPM2, esperando que eles sejam mais resistentes em termos da morte neuronal nesse modelo. Além disso, é preciso estudar as possíveis consequências colaterais da injeção da substância.”

O artigo é fruto de uma linha de pesquisa de Britto, que investiga o assunto há mais de dez anos. Esta etapa foi desenvolvida durante o doutorado da bióloga Ana Flávia Fernandes Ferreira, bolsista da FAPESP. O trabalho também recebeu financiamento por meio de um Projeto Temático coordenado pelo professor do IQ-USP Alexander Henning Ulrich.

Em estudo anterior, o grupo obteve resultado similar com outra substância, o carvacrol, para bloquear outro canal celular, o TRPM7, que faz parte da mesma família de canais para o íon cálcio que o TRPM2.

Avanços nas pesquisas que buscam a cura da doença de Parkinson são urgentes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a condição atinge 1% das pessoas com mais de 65 anos e chega a 4% entre a população com mais de 80 anos. Artigo publicado na revista Lancet mostra que entre 1990 e 2015 os casos de Parkinson dobraram em virtude do envelhecimento da população mundial, saltando de cerca de 26 mil para cerca de 62 mil a cada 1 milhão de habitantes.

“Neste sentido, as perspectivas para o futuro não são boas, porque imagina-se que até 2050 parte considerável dos idosos esteja vivendo até os 120 anos. As soluções precisam ser imediatas para a segunda doença neurodegenerativa mais comum, atrás apenas do Alzheimer. Hoje a medicina trata apenas dos sintomas da doença para tentar melhorar a qualidade de vida do paciente, mas não impede que, com o tempo, eles progridam e que a degeneração das células do cérebro continue”, afirma Britto.

O artigo Inhibition of TRPM2 by AG490 Is Neuroprotective in a Parkinson’s Disease Animal Model pode ser lido em: https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-022-02723-8.

* Com informações da Assessoria de Comunicação do ICB-USP.