Pesquisa do Redoxoma revela novos mecanismos de regulação metabólica

Excesso de palmitato, o ácido graxo saturado mais abundante no sangue humano, provoca a fragmentação das mitocôndrias, mas não interfere na respiração mitocondrial, constata estudo

Agência FAPESP * – Ao investigar os efeitos bioenergéticos de altas concentrações de palmitato em células hepáticas, pesquisadoras do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma) descobriram que o excesso de palmitato aumenta o fluxo glicolítico e a produção de ATP no citosol celular e provoca a fragmentação das mitocôndrias, mas não interfere na respiração mitocondrial.

O Redoxoma é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e sediado no Instituto de Química (IQ) da Universidade de São Paulo (USP).

Dietas ricas em gordura animal ou tecido adiposo resistente à insulina, como ocorre em diabetes, podem levar ao excesso de gorduras no organismo e à lipotoxicidade, que é uma das causas da síndrome metabólica. A síndrome metabólica é a conjunção de diversas alterações metabólicas, como alteração no metabolismo de glicose, no caso de diabetes ou pré-diabetes; alteração no metabolismo de lipídios, com aumento de colesterol e triglicérides, por exemplo; e alteração no equilíbrio energético, no caso da obesidade. Ela está associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares e de Alzheimer e a um envelhecimento não saudável.

O estudo do Redoxoma foi publicado em artigo na revista Redox Biology e foi conduzido pela pesquisadora Pâmela A. Kakimoto, com bolsa de doutorado da FAPESP, sob a orientação da professora Alicia Kowaltowski, do IQ-USP.

“Em paralelo, medimos o estado redox das células usando como parâmetro a razão NAD(P)H/NAD(P) e vimos que as células tratadas com palmitato estavam bem diferentes. Medimos ainda a produção de espécies reativas e observamos que essas células tinham uma alteração redox bastante exacerbada”, afirmou Kakimoto à Assessoria de Comunicação do Redoxoma.

Para Kowaltowski, os resultados apontam novos mecanismos de regulação metabólica: “Pela primeira vez, mostramos que o metabolismo de glicose é regulado por toxicidade de lipídios, e isso é meio inesperado, porque metabolismo de glicose e de gordura são diferentes. E é a primeira vez também que se demonstra que o metabolismo de glicose é regulado pelo estado redox da célula”, afirmou à Assessoria de Comunicação do Redoxoma.

Além de serem as baterias das células, produzindo ATP, as mitocôndrias atuam como centros reguladores da sinalização de cálcio, fornecem intermediários para a síntese de lipídios, modulam a produção e a remoção de oxidantes e estão envolvidas nos mecanismos de morte celular. Ao mesmo tempo, detectam a disponibilidade de nutrientes e cooperam com as vias de regulação do metabolismo, incluindo respostas à insulina. Assim era de esperar que elas fossem um alvo para a lipotoxicidade.

No entanto, embora o palmitato tenha provocado extensa fragmentação mitocondrial, as mudanças morfológicas não afetaram o consumo de oxigênio pelas mitocôndrias, e as células mantiveram as taxas de produção de ATP, apesar da clara lipotoxicidade. Segundo as pesquisadoras, o estudo mostra que, no caso das mitocôndrias, nem sempre uma modificação da forma corresponde a uma modificação na função.

Para desenvolver a pesquisa, células originadas de hepatoma humano foram incubadas com altas concentrações de palmitato, mimetizando um plasma lipêmico, em um ambiente controlado, e depois analisadas. Kakimoto desenhou protocolos para o equipamento Seahorse, que mede o consumo de oxigênio e a acidificação do meio de cultura em tempo real. Com ele é possível avaliar e modular a função mitocondrial e, ao mesmo tempo, de forma indireta, identificar a produção de ATP citosólico. Assim, a pesquisadora pôde quantificar a produção de ATP em diferentes vias metabólicas.

Estudos da morfologia mitocondrial com o uso de microscopia confocal foram realizados por Kakimoto na Espanha, em colaboração com o grupo do professor Antonio Zorzano, no Instituto de Pesquisa em Biomedicina de Barcelona (Espanha).

*Com informações da Assessoria de Comunicação do Redoxoma, pelo site do Centro.