Moléculas com potencial para combater a doença de Chagas mimetizam toxina do veneno de escorpião

Pesquisadores avaliaram as propriedades antimicrobianas do peptídeo VmCT1, isolado da espécie Vaejovis mexicanus, e sintetizaram compostos análogos com o objetivo de aprimorar o potencial terapêutico

José Tadeu Arantes | Agência FAPESP – As toxinas animais são alvos de estudos devido ao seu potencial terapêutico e biotecnológico. Pesquisadores da Universidade Federal do ABC (UFABC), da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e da Universidade Federal do Ceará (UFC) relataram a ação do peptídeo antimicrobiano VmCT1 e de seus análogos contra o Trypanosoma cruzi. Isolado do veneno do escorpião da espécie Vaejovis mexicanus, o VmCT1 tem apresentado importantes atividades contra bactérias gram-positivas e negativas, células tumorais e protozoários.

“O VmCT1 contém 13 resíduos de aminoácidos e mostrou boa seletividade e alta potência nas três fases de desenvolvimento do protozoário Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas”, diz Vani Xavier de Oliveira Junior, professor do Centro de Ciências Naturais e Humanas da Universidade Federal do ABC e coordenador do estudo.

A pesquisa foi relatada no artigo Arg-substituted VmCT1 analogs reveals promising candidate for the development of new antichagasic agente, publicado na revista Parasitology, da Cambridge University Press, e noticiada como destaque do mês no Cambridge Core Blog.

O estudo recebeu apoio da FAPESP por meio do projeto regular “Peptídeos biologicamente ativos em micro-organismos patogênicos e em células tumorais”.

“Nem todas as espécies de escorpiões são perigosas para os humanos. O veneno dos escorpiões do gênero Vaejovis afeta apenas insetos. Por outro lado, tem valioso potencial terapêutico, pois possui diversos e eficientes peptídeos antimicrobianos, cujo papel principal é a defesa do hospedeiro”, esclarece Oliveira.

Novas alternativas

A doença de Chagas – considerada uma enfermidade negligenciada segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) – é endêmica em vários países e afeta cerca de 8 milhões de pessoas no mundo, ocasionando a morte de aproximadamente 10 mil pessoas por ano. “Os tratamentos disponíveis atualmente limitam-se a apenas dois medicamentos, que causam severos efeitos colaterais e são eficazes apenas na fase aguda, quando o paciente pode ter poucos ou nenhum sintoma da doença. Assim, a busca por novas alternativas terapêuticas, entre as quais os peptídeos antimicrobianos se mostram altamente promissores”, afirma Oliveira.

No estudo, os pesquisadores avaliaram o efeito tripanocida do VmCT1 e sintetizaram novos análogos, redesenhando a molécula nativa com substituições pontuais pelo aminoácido arginina, carregado positivamente, com o intuito de potencializar seus efeitos biológicos. Os resultados mostraram que o peptídeo natural apresenta relevante atividade antichagásica nas três fases de desenvolvimento do Trypanosoma cruzi. Vale salientar que um dos análogos foi capaz de melhorar tanto a potência biológica quanto o índice de seletividade ao parasita.

“Além disso, o estudo revelou que modificações em parâmetros físico-químicos podem influenciar a atividade no modelo biológico, mostrando que esse tipo de reengenharia peptídica é capaz de proporcionar análogos mais eficientes que o peptídeo nativo”, acrescenta o pesquisador.

A seletividade dos peptídeos antimicrobianos ao patógeno está relacionada à cationicidade, característica que influencia as interações peptídeo-membrana. De acordo com o trabalho em foco, os análogos substituídos com os resíduos de arginina, aminoácido carregado positivamente, aumentam as chances de interações com os fosfolipídios das membranas dos microrganismos, promovendo desestabilização, ruptura e/ou permeabilização das biomembranas.

“O VmCT1 é constituído de uma pequena sequência peptídica, o que facilita a rápida obtenção de moléculas quimicamente alteradas, propiciando assim a modulação entre suas atividades biológicas e sua toxicidade em células humanas”, afirma Cibele Nicolaski Pedron, da UFABC, principal autora do artigo.

A atividade anti-T. cruzi apresentada deve-se à formação de poros, evidenciada por meio de microscopia eletrônica de varredura. Os danos causados pelos peptídeos às membranas foram significativos, causando a morte dos parasitas, em concentrações que não apresentaram toxicidade para as células hospedeiras.

“Nossos resultados demonstraram que o VmCT1 e seus análogos Arg-substituídos são moléculas anti-T. cruzi promissoras, que trazem novas perspectivas para o tratamento da doença de Chagas”, comenta Alice Martins, pesquisadora da UFC e coautora do estudo.

Os produtos tecnológicos desenvolvidos no projeto foram registrados no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (Inpi).

O artigo Arg-substituted VmCT1 analogs reveals promising candidate for the development of new antichagasic agent pode ser lido em https://doi.org/10.1017/S0031182020001882.