Identifican una enzima clave para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes

En un artículo publicado en el Journal of Experimental Medicine, un grupo de científicos de un centro de investigación apoyado por la FAPESP revela que una molécula orgánica relacionada con la producción de la energía celular también participa en la diferenciación de las células inmunológicas involucradas en la inflamación exacerbada. Este descubrimiento puede derivar en tratamientos más eficaces

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), con sede en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, descubrieron que una enzima relacionada con los procesos metabólicos también está implicada en la diferenciación de las células inmunológicas y, por consiguiente, en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Este hallazgo puede generar en el futuro nuevos tratamientos y medicamentos más efectivos, con una mejor relación entre costo y beneficio, para combatir este tipo de enfermedades.

En un artículo publicado en el Journal of Experimental Medicine, los investigadores describen el papel de la enzima PKM2 (pyruvate kinase M2) –comúnmente involucrada en la producción de la energía celular (glucólisis)– en el desarrollo y en el mantenimiento de la inflamación exacerbada asociada a las enfermedades autoinmunes.

“En este estudio, demostramos que existe una conexión entre el metabolismo celular y el sistema inmunológico. Está quedando muy claro ahora que las enzimas y otras moléculas metabólicas son importantes no solamente para el metabolismo celular, sino también en otras funciones, como lo es la respuesta inmune. En este caso específico, verificamos que la enzima PKM2 actúa simultáneamente en la diferenciación de los linfocitos Th17. Este subtipo de linfocitos desencadena la encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo animal de esclerosis múltiple”, explica José Carlos Farias Alves Filho, investigador del CRID, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP y con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

Este estudio se llevó a cabo en el marco de la maestría de Luis Eduardo Alves Damasceno, becario de la FAPESP, bajo la dirección de Farias Alves Filho.

La trayectoria de los linfocitos T

Con el objetivo de neutralizar específicamente la acción de distintos tipos de patógenos, las células inmunológicas conocidas como linfocitos T se diferencian en una variedad de subtipos, tales como las células T auxiliares o helpers 17 (Th17), por ejemplo. Con todo, este subtipo está asociado al desarrollo y al mantenimiento de la inflamación común en las enfermedades autoinmunes.

Por motivos que aún no han sido totalmente comprendidos, en enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, la artritis y la psoriasis, la respuesta inmune puede concretarse de manera descontrolada, lo que lleva a los linfocitos a tomar al propio organismo como un patógeno y empezar a atacarlo.

Alves Damasceno desarrolló su proyecto en modelos de encefalomielitis autoinmune experimental, una condición autoinmune, inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central que provoca la pérdida de la vaina de mielina que recubre las neuronas, y que es importante para la transmisión de los impulsos nerviosos. Este modelo experimental posee semejanzas con el cuadro que se observa en los pacientes con esclerosis múltiple.

Se sabe que lo linfocitos Th17 cumplen un papel importante en la mediación tanto del desarrollo de las enfermedades autoinmunes como en la progresión de la neuroinflamación característica de algunas enfermedades de este tipo. Al actuar en la respuesta autorreactiva inicial de las enfermedades, los linfocitos Th17 pasan a identificar a los antígenos presentes en el sistema nervioso central como amenazas, liberando así grandes cantidades de una proteína con acción proinflamatoria llamada interleuquina 17 (IL-17) tanto en el fluido cerebroespinal como en lesiones activas en el tejido cerebral.

En el estudio realizado en cultivo celular y en modelo animal, los investigadores del CRID observaron que la diferenciación celular para los Th17, como así también el desarrollo de la enfermedad, depende de la reprogramación metabólica, induciendo incluso alteraciones para la glucólisis. “La enzima glucolítica piruvato quinasa M2 (PKM2) surgió como un factor clave que media la diferenciación celular Th17 y la inflamación autoinmune. Demostramos que la misma aparece muy expresada durante la diferenciación de los linfocitos T en células Th17”, dice Farias Alves Filho.

En las pruebas in vitro, al excluir a la PKM2 específica para las células T hubo un detrimento en la diferenciación celular Th17 y una mitigación de los síntomas de la enfermedad, al disminuir la inflamación y la desmielinización mediadas por Th17. “En tanto, en las pruebas realizadas con ratones que no expresan esta enzima, logramos reducir el desarrollo de la enfermedad más del 50%. También efectuamos un estudio con drogas comerciales que inhiben la acción de la PKM2”, afirma Farias Alves Filho.

Los investigadores analizaron también el uso de fármacos comerciales que inhiben a la enzima PKM2. “Utilizamos una droga capaz de inhibir el desplazamiento nuclear de la PKM2, que hace que la enzima no llegue hasta el núcleo celular. Por lo tanto, aun cuando los linfocitos expresen a la enzima, la misma no actúa en este proceso de desarrollo de la enfermedad. Se produce una disminución de la diferenciación de linfocitos Th17, lo que hace que se reduzca su evolución”, dice.

La relación costo-beneficio en el tratamiento

Farias Alves Filho remarca que el descubrimiento del papel clave de la enzima PKM2 en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes abre un camino hacia el diseño de nuevas estrategias de tratamiento.

Existen actualmente en el mercado diferentes fármacos inmunobiológicos destinados al tratamiento de las enfermedades autoinmunes que actúan mediante la inhibición de las citoquinas implicadas en la activación y en la diferenciación de esos diferentes subtipos de linfocitos.

“Con todo, se estima que alrededor del 40% de los pacientes, por algún motivo, no responden bien a ese tratamiento. Para esa parte de la población existe otro tipo de tratamientos con los medicamentos inmunobiológicos, que aportan un beneficio muy grande, pero que son sumamente caros y, por eso mismo, no llegan a toda la población”, añade.

Esta enzima forma parte de la plataforma de investigaciones de desarrollo de drogas del CRID. “En el estudio, utilizamos un fármaco comercial que actúa en un sitio alostérico de la enzima PKM2, bloqueando su capacidad de traslocación hacia el núcleo del linfocito”, informa.

De este modo, los investigadores del CRID iniciaron un nuevo estudio, en colaboración con el Laboratorio Nacional de Biociencias, dependiente del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (LNBio-CNPEM), con la intención de desarrollar nuevas drogas que actúen en la translocación de la enzima. “Esto abre una perspectiva futura en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes o de las enfermedades inflamatorias que dependan de esta enzima. Durante esta etapa siguiente apuntamos al desarrollo de nuevos fármacos que puedan interactuar con ese sitio de interacción y que inhiban la capacidad de la enzima de translocación hacia el núcleo.”

Puede leerse el artículo intitulado PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation en el siguiente enlace: rupress.org/jem/article/217/10/e20190613/151965/PKM2-promotes-Th17-cell-differentiation-and.