Científicos develan el mecanismo que vuelve más grave al COVID-19 en diabéticos

Las células de defensa captan el mayor nivel de glucosa existente en la sangre que sirve como fuente de energía, lo cual le permite al virus replicarse más y desencadenar una respuesta inmune que mata a las células pulmonares y desregula el sistema inmunológico

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo de científicos brasileños develó una de las causas de la mayor gravedad del COVID-19 en pacientes diabéticos. Tal como lo demostraron los experimentos realizados en laboratorio, un tipo de células de defensa conocidas como monocitos capta el tenor más alto de glucosa existente en la sangre que sirve como una fuente de energía extra y que le permite al nuevo coronavirus replicarse más que en un organismo sano. En respuesta a la creciente carga viral, los monocitos pasan a liberar una gran cantidad de citoquinas [proteínas con acción inflamatoria] que provocan una serie de efectos como la muerte de células pulmonares.

Este estudio, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, está encabezado por Pedro Moraes-Vieira, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en el estado de São Paulo, y por investigadores que integran la fuerza de tareas contra el COVID-19 de dicha universidad, coordinada por Marcelo Mori, también docente del IB-Unicamp y coautor del trabajo.

El artículo está en revisión en la revista Cell Metabolism, pero ya se encuentra disponible en versión de prepublicación, aún sin revisión por pares.

“Este trabajo muestra una relación causal entre los niveles elevados de glucosa con lo que se ha visto en la clínica: una mayor gravedad del COVID-19 en pacientes con diabetes”, dice Moraes-Vieira, investigador del Experimental Medicine Research Cluster (EMRC) y del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP y con sede en la Unicamp.

Mediante el empleo de herramientas de bioinformática, los científicos analizaron inicialmente datos públicos de células pulmonares de pacientes con cuadros medianos y severos de COVID-19. Se observó una sobreexpresión de los genes implicados en la denominada vía de señalización de interferón alfa y beta, que está relacionada con la respuesta antiviral.

Los investigadores observaron también en los pulmones de pacientes graves con COVID-19 una gran cantidad de monocitos y macrófagos, dos tipos de células de defensa y de control homeostático del organismo.

Los monocitos y los macrófagos eran las células más abundantes en las muestras y los análisis mostraron que la llamada vía glucolítica, que metaboliza la glucosa, se encontraba bastante aumentada.

Los análisis de bioinformática estuvieron a cargo de los investigadores Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), y Robson Carvalho, docente del Instituto de Biociencias de Botucatu de la Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

La glucosa y el virus

El grupo de la Unicamp realizó entonces una serie de ensayos con monocitos infectados con el nuevo coronavirus, a los cuales se los cultivaba en distintas concentraciones de glucosa. Los experimentos se concretaron en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Leve), que posee nivel 3 de bioseguridad –uno de los más altos–, y está coordinado por José Luiz Proença Módena, docente del IB-Unicamp apoyado por la FAPESP y coautor del trabajo.

“Cuanto mayor era la concentración de glucosa en los monocitos, más se replicaba el virus, y las células de defensa producían más moléculas tales como las interleuquinas 6 [IL-6] y 1 beta [IL-1β] y el factor de necrosis tumoral alfa, que están asociadas al fenómeno conocido como tempestad de citoquinas, cuando no solamente los pulmones sino todo el organismo queda expuesto a esa respuesta inmunológica descontrolada y desencadena las diversas alteraciones sistémicas que se observan en pacientes graves, y que puede llevar a la muerte”, dice Moraes-Vieira.

Los investigadores aplicaron entonces en las células infectadas una droga conocida como 2-DG, utilizada para inhibir el flujo de glucosa. Y observaron que este tratamiento bloqueó completamente la replicación del virus, como así también el aumento de la expresión de las citoquinas observado anteriormente y de la proteína ACE-2, aquella a través de la cual el coronavirus invade las células humanas.

Asimismo, aplicaron una droga que está testeándose en pacientes con algunos tipos de cáncer. Al igual que algunos análogos, la 3-PO inhibe la acción de un gen implicado en el aumento del flujo de glucosa en las células. El resultado de su aplicación fue el mismo que el de la 2-DG: menos replicación viral y menos expresión de citoquinas inflamatorias.

Los resultados que apuntaron una mayor actividad de la vía glucolítica frente a la infección se obtuvieron mediante análisis proteómicos de los monocitos infectados realizados en colaboración con Daniel Martins-de-Souza, docente del IB-Unicamp que cuenta con el apoyo de la FAPESP.

Por último, los análisis mostraron que ese mecanismo está mediado por el factor inducido por hipoxia 1 alfa. Como se la estudia en diversas enfermedades, se sabe que esa vía se mantiene estable en parte debido a la presencia de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias, las usinas de energía de las células.

Los investigadores aplicaron entonces antioxidantes en las células infectadas y vieron que la hipoxia 1 alfa disminuía su actividad. De este modo, dejaba de influir sobre el metabolismo de la glucosa. Como consecuencia de ello, hacía que el virus cesase de replicarse en los monocitos (las células de defensa infectadas), que a su vez dejaban de producir citoquinas tóxicas para el organismo.

“Cuando intervenimos en los monocitos con antioxidantes o con fármacos que inhiben el metabolismo de la glucosa, revertimos la replicación del virus y también la disfunción en otras células de defensa, los linfocitos T. Así evitamos también la muerte de las células pulmonares”, dice Moraes-Vieira.

Los estudios con linfocitos T y el análisis de la expresión de hipoxia 1 alfa en pacientes se realizaron en colaboración con Alessandro Farias, docente del IB-Unicamp y coautor del trabajo.

Como las drogas utilizadas en los experimentos con células pasan actualmente por ensayos clínicos para algunos tipos de cáncer, podrían en el futuro testearse en pacientes con COVID-19.

Los primeros autores de este trabajo son Ana Campos Codo, becaria de maestría de la FAPESP, Gustavo Gastão Davanzo, quien cuenta con una beca doctoral de la FAPESP, y Lauar de Brito Monteiro, también becaria doctoral, todos del IB-Unicamp bajo la dirección de Moraes-Vieira.

“Este trabajo solo fue posible merced a las colaboraciones, al esfuerzo de los alumnos de posgrado, que han trabajado día y noche en este proyecto, y a la financiación rápida del FAEPEX [Fondo de Apoyo a la Enseñanza, la Investigación y la Extensión] de la Unicamp y de la FAPESP”, dice Moraes-Vieira.

Puede leerse el artículo intitulado Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis dependent axis en el siguiente enlace: papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3606770.