La serotonina inhibe inflamaciones sistémicas severas como las de la sepsis

Un experimento realizado con ratas en Brasil revela que “la hormona del bienestar” actúa en la modulación del sistema inmunológico: es capaz de inducir efectos antiinflamatorios y puede prevenir complicaciones como la caída de la temperatura corporal y de la presión arterial

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – La serotonina, conocida como “la hormona del bienestar”, debido su relación con la regulación del humor, es también capaz de modular las inflamaciones sistémicas severas, como las que suceden durante la sepsis. En un artículo publicado en la revista Brain, Behavior, and Immunity, se describe este neurotransmisor por primera vez en su carácter de posible mediador de la interacción neuroinmunológica que puede mitigar las inflamaciones no solo en el sistema nervioso central sino también en todo el organismo.

Este estudio, realizado en Brasil por investigadores de la Universidad de São Paulo en su campus de la localidad de Ribeirão Preto –ligados a la Facultad de Odontología (FORP-USP), a la Escuela de Enfermería (EERP-USP) y a la Facultad de Medicina (FMRP-USP)– demostró que la administración de esta sustancia en el sistema nervioso central de ratas generó efectos antiinflamatorios y disminuyó los niveles de moléculas señalizadoras del sistema inmunológico (citocinas proinflamatorias) en el plasma sanguíneo y en el bazo de los animales. La serotonina previno también la hipotermia y la caída de la presión arterial. Este trabajo es uno de los resultados de un Proyecto Temático que cuenta con el apoyo de la FAPESP.

“No se sabía hasta ahora que la serotonina podría inhibir la inflamación sistémica. Arribamos a esta conclusión en el marco de dos estudios, uno publicado en 2017, sobre inflamación sistémica de bajo grado –tal como la que ocurre durante una gripe o una infección urinaria– y ahora este, sobre la inflamación sistémica severa, que nos sorprendió aún más al observar un efecto tan positivo en un cuadro mucho más grave, que corresponde a la sepsis”, dijo Luiz Guilherme Branco, docente del Programa de Posgrado en Fisiología de la FMRP-USP y autor del artículo.

Una enfermedad letal

Durante la sepsis se observa una respuesta inflamatoria desregulada del organismo ante la presencia de un agente infeccioso, es decir: el sistema de defensa pasa a combatir al patógeno en forma exagerada. Este cuadro deriva en un aumento o en una disminución de la temperatura corporal, una caída de la presión arterial y la consiguiente merma de la irrigación sanguínea, lo cual lleva a la disfunción de varios órganos.

En estos casos, la falencia de los órganos se ve agravada por la caída acentuada y repentina de la presión arterial, que es el estadio más grave de la enfermedad, conocido como choque séptico. La gravedad de la sepsis también está en las estadísticas: se trata de la enfermedad que más muertes provoca en las Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) en Brasil (lea más en: agencia.fapesp.br/26869). 

Para investigar el rol de la serotonina en la interacción neuroinmunológica, los investigadores realizaron dos tipos de experimentos. En el primero, con modelos de inflamación sistémica de bajo grado, se inyectó la sustancia dentro del sistema nervioso central de las ratas. Media hora después de la inyección intracraneal, se les aplicó a los animales también una cantidad baja (100 µg/ kg) de lipopolisacáridos, toxinas presentes en la membrana de algunas bacterias.

En la comparación entre los animales con serotonina y el grupo de control (al que se le aplicaron únicamente las toxinas), se observó que el neurotransmisor exhibió efectos antiinflamatorios tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico, y fue capaz de bajar la fiebre provocada por la inflamación sistémica de bajo grado.

En el artículo publicado este año, los investigadores informan sobre la realización de ese mismo experimento, pero mediante la administración de una dosis 15 veces mayor de las toxinas (1,5 mg/ kg), lo cual provocó en los animales un cuadro de inflamación sistémica severa similar al de la sepsis. En ese experimento, aparte de disminuir los niveles de citocinas proinflamatorias, el neurotransmisor fue capaz de prevenir la hipotermia y la hipotensión provocadas por la inflamación sistémica severa.

“Creemos que el efecto de la serotonina ocurre debido a la activación de un reflejo antiinflamatorio que se produce durante la inflamación sistémica. Este reflejo se basa en la noción de que la actividad neuronal modula la inmunidad, y opera mediante conexiones neurales del cerebro con otros órganos, sobre todo el bazo, haciendo mermar la producción de citocinas inflamatorias”, dijo Clarissa Mota, primera autora del artículo y posdoctoranda en la FMRP-USP, con beca de la FAPESP.

De acuerdo con la investigadora, el objetivo en los próximos estudios consistirá en investigar de manera más profunda los mecanismos relacionados con las regiones cerebrales que producen serotonina o ligados a la inflamación sistémica.

“El descubrimiento de que la serotonina también actúa en la modulación de la inflamación abre el camino hacia la realización de estudios referentes al desarrollo de nuevos tratamientos contra la sepsis y otros trastornos inflamatorios. Estamos juntando las piezas de un rompecabezas con miras a arribar a una mejor comprensión de la fisiopatología de la inflamación y de las funciones terapéuticas de la serotonina. Desde hace décadas, los sistemas se estudiaban separadamente. Actualmente sabemos que el organismo es como una red conectada, con todos los sistemas trabajando juntos”, dijo Mota.

De esta forma, la serotonina, un producto del metabolismo del triptofano, actúa en esa red conectada, desempeñando una serie de funciones dentro del cerebro y de otros órganos. Por ser un neurotransmisor, opera como un mensajero en las sinapsis –las conexiones entre las neuronas–, modulando la comunicación. Por ende, su actuación se extiende desde la regulación de comportamientos fisiológicos tales como la función del sueño, la respiración y el humor, hasta la coagulación de plaquetas, la función gastrointestinal y, tal como lo comprobaron los investigadores de la USP de Ribeirão Preto, la modulación del sistema inmunológico.

Mota explica que al tratarse de un estudio inicial para la investigación de los mecanismos neurales de la inflamación y de estrategias terapéuticas –ambos pautados en la serotonina–, se optó por realizar una prueba de pretratamiento.

“Experimentalmente, partimos de la investigación de los efectos del pretratamiento para la identificación del potencial de la serotonina al modular la inflamación. Ahora que nuestros estudios han demostrado que la serotonina es capaz de prevenir muchos efectos de la inflamación sistémica, nuestros próximos estudios apuntarán a la búsqueda de un tratamiento curativo en lugar de un pretratamiento [preventivo] para entender mejor cómo puede modular la inflamación la serotonina”, dijo Mota.

Antidepresivos y ansiolíticos

El potencial traslacional del estudio cobró relieve en un editorial firmado Christoph Rummel, investigador de la Universidad de Giessen (Alemania) que ha contribuido a la comprensión de los mecanismos mediadores de vías de comunicación neuroinmunológica durante la inflamación. “Existe una potencial aplicación traslacional del uso de inhibidores de la recaptación de serotonina [presente en medicamentos] en el tratamiento de los principales trastornos depresivos, como así también de la sepsis. Esto representa nuevas y emocionantes posibilidades que deben investigarse”, escribió Rummel en dicho editorial.

Tal como explicaron los autores, al inyectar serotonina en el sistema nervioso central de los roedores, el experimento mimetizó la acción de medicamentos antidepresivos y ansiolíticos que aumentan la disponibilidad de ese neurotransmisor en el cerebro de los pacientes.

“Los inhibidores de la recaptación de serotonina han sido aplicados en la industria farmacéutica en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y depresión. Son medicamentos que aumentan la biodisponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica del sistema nervioso central. Lo que observamos en el estudio fue que durante la inflamación sistémica se produce una merma de la producción de serotonina [endógena] en el organismo. La administración de serotonina exógena revirtió entonces parte de esos síntomas de la inflamación sistémica”, dijo Branco.

Puede leerse el artículo intitulado Central serotonin prevents hypotension and hypothermia and reduces plasma and spleen cytokine levels during systemic inflammation (doi: 10.1016/j.bbi.2019.03.017), de Clarissa M.D. Mota, Gabriela S. Borges, Mateus R. Amorim, Ruither O.G. Carolino, Marcelo E. Batalhão, Janete A. Anselmo-Franci, Evelin C. Carnio, Luiz G.S. Branco, en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159118307700?via%3Dihub. 

Y puede leerse el artículo intitulado Central serotonin attenuates LPS-induced systemic inflammation (doi: 10.1016/j.bbi.2017.07.010), de Clarissa M.D. Mota, Caroline Rodrigues-Santos, Rodrigo A.R. Fernández, Ruither O.G. Carolino, José Antunes-Rodrigues, Janete A. Anselmo-Franci, Luiz G.S. Branco, en: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159117302179?via%3Dihub.