Las enfermedades falciformes aún requieren atención, advierte un grupo internacional de científicos

Los investigadores destacan en un artículo los avances en el diagnóstico y el tratamiento de esta afección durante las últimas décadas, pero apuntan la necesidad de expandir los programas de rastreo neonatal

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Nunca fue tan grande la posibilidad de que surjan nuevos tratamientos para las enfermedades falciformes, causadas por alteraciones genéticas en la hemoglobina, la proteína encargada de efectuar el transporte del oxígeno y que le imprime el color rojo a la sangre. De todos modos, se hacen necesarias inversiones constantes en políticas sanitarias tales como los programas de rastreo en recién nacidos, sobre todo en el África Subsahariana.

Éstas son las conclusiones que se desprenden de un amplio estudio de revisión publicado en Nature Reviews Disease Primers que lleva las firmas de expertos de Estados Unidos, el Reino Unido, Ghana y Brasil.

A todos los trastornos cuya causa la constituyen alteraciones en la hemoglobina se les asigna el nombre de hemoglobinopatías. Entre dichos trastornos se encuentran las enfermedades falciformes, entre las cuales la más grave es la anemia falciforme. Otras hemoglobinopatías con bastante importancia médica son las talasemias, que son formas de anemia crónica hereditaria con distintos grados de severidad.

“Durante los últimos años se han efectuado grandes avances en lo que hace al diagnóstico y al tratamiento. Y otros llegarán. Así y todo, en los países pobres la cantidad de enfermos tiende a aumentar. Es necesario prestarle atención a África y Asia, pero también a Brasil, donde los recursos destinados al sistema público de atención médica no sólo no están aumentando sino que parecen estar disminuyendo, cosa que pone en riesgo todo el progreso brasileño”, dijo Fernando Ferreira Costa, investigador del Centro de Hematología y Hemoterapia (Hemocentro) de la Unicamp, la Universidad de Campinas, en Brasil. Ferreira Costa es el único brasileño entre los autores.

El investigador se refiere a la existencia de los hemocentros y al soporte de la red pública de salud de Brasil (el Sistema Único de Salud, el SUS) al Programa Nacional de Tamización Neonatal (PNTN), que entre otras acciones aplica la prueba del talón, con la cual se detectan precozmente hemoglobinopatías y otras seis enfermedades. Asimismo, Ferreira Costa pone de relieve la importancia del SUS en el suministro gratuito del principal medicamento utilizado en el tratamiento de la anemia falciforme: la hidroxiurea, y en la realización de las transfusiones de sangre que muchos pacientes requieren.

“Brasil hizo progresos notables y logró estructurar centros de excelencia. Hubo un gran desarrollo durante las últimas décadas en diagnóstico, tratamiento e investigación”, dijo Ferreira Costa, responsable del Proyecto Temático intitulado “Las enfermedades de los glóbulos rojos: fisiopatología y nuevos abordajes terapéuticos”, financiado por la FAPESP.

En el artículo se remarca la decisión de la FDA, el organismo que regula los medicamentos y los alimentos en Estados Unidos, tendiente a considerar como prioritario el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades falciformes, lo cual facilitó las inversiones de la industria farmacéutica. Debido a ello, muchos medicamentos cuyos blancos los constituyen uno o más mecanismos que contribuyen al desarrollo de algunas de esas enfermedades se encuentran en fase de ensayos en humanos.

“Las prospecciones de nuevos tratamientos en enfermedades falciformes nunca fueron tan favorables”, escribieron los autores.

Una mutación hereditaria

La anemia falciforme es la más grave y la de mayor prevalencia entre las enfermedades falciformes. En los portadores de esta enfermedad, los glóbulos rojos de la sangre (los hematíes) adquieren una forma de media luna o de hoz tras la liberación del oxígeno, de allí su nombre de falciforme (falx, falcis, hoz en latín). Esas células deformadas se vuelven rígidas y propensas a su polimerización, es decir, a formar grupos que se adhieren a la capa celular interna de los vasos sanguíneos (el endotelio), lo cual dificulta la circulación de la sangre.

Esta condición puede llevar a la oclusión de vasos sanguíneos. Aparte de causar episodios imprevisibles de dolor, aumentan en gran medida las probabilidades de sufrir infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares (ACV), enfermedad renal crónica y embolias pulmonares, entre otras complicaciones. “Es una enfermedad crónica que requiere de seguimiento por el resto de la vida”, declaró Ferreira Costa a Agência FAPESP.

La hidroxiurea es el medicamento que actualmente se aplica para evitar este cuadro. El mismo incrementa la producción de una proteína denominada hemoglobina fetal, que dificulta la polimerización de la hemoglobina defectuosa. De esta forma, disminuye el riesgo de oclusión de los vasos sanguíneos.

Durante los últimos años, los investigadores del Hemocentro descubrieron otros usos de este fármaco, tales como la prevención de las complicaciones ocasionadas por la hemólisis, de la destrucción de los glóbulos rojos de la sangre y de la posterior liberación de la hemoglobina existente en su interior en la circulación, que puede llevar a un estado inflamatorio crónico (lea más en: agencia.fapesp.br/22014). 

Con todo, el único tratamiento que cura la anemia falciforme es el trasplante de médula ósea. En Brasil, este procedimiento pasó contar con la cobertura del SUS sólo en el año 2015. Muchos de los trasplantes en portadores de anemia falciforme realizados en Brasil, siempre entre hermanos compatibles, se concretaron en el Centro de Terapia Celular (CTC). Este instituto, con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP. 

En el artículo se pone de relieve que la terapia génica ha venido siendo considerada como un tratamiento prometedor desde mediados de la década de 1990. No obstante, sólo recientemente ha entrado en fase de pruebas preclínicas el procedimiento con vectores lentivirales, con el cual se insertan genes modificados en células madre, capaces de hacer disminuir la alteración característica de las enfermedades falciformes en los glóbulos rojos. Los resultados iniciales son prometedores.

Otros abordajes de edición génica, como el sistema Crispr-Cas9, que permite el reemplazo preciso de una región específica del ADN, también son apuntados como prometedores para el tratamiento de las enfermedades falciformes. Actualmente se lo aplica únicamente en ratones y en células humanas en cultivo.

“Es necesario resolver diversas cuestiones éticas antes de que estas técnicas puedan aplicarse en humanos: habrá que realizar seguimientos a largo plazo, a los efectos de confirmar su seguridad y su sostenibilidad. Asimismo, se evaluará la accesibilidad de la terapia génica en áreas de alta prevalencia y bajos ingresos”, escribieron los autores.

Tal como lo destacan los científicos en el artículo, el peso de las enfermedades falciformes es mucho mayor en los países pobres. En naciones con ingresos medianos y altos, se registró un giro sustancial en el curso de estas afecciones desde la década de 1970, tanto en adultos como en niños. En Estados Unidos y en el Reino Unido, las tasas de supervivencia de niños con anemia falciforme son similares a las de los niños sanos. Pero en África, las probabilidades de que los portadores de anemia falciforme mueran antes de cumplir los cinco años van del 50% al 90%. En los países ricos, es posible vivir bien con ésta y con otras enfermedades falciformes aun después de los 60 años.

Una distribución desigual

El Ministerio de Salud de Brasil estima que existen actualmente entre 30 mil y 50 mil personas con alguna enfermedad falciforme en el país. En el mundo, las estimaciones indican que anualmente nacen entre 300 mil y 400 mil niños portadores de alguna de las mutaciones genéticas, entre los cuales 230 mil nacen tan sólo en el África Subsahariana.

El hecho de que Brasil cuente con datos epidemiológicos confiables y pueda actuar antes incluso de que las enfermedades falciformes se manifiesten se debe en parte al PNTN. El gobierno federal implementó oficialmente la prueba del talón en 2001, aunque ya se la aplicaba en algunos estados anteriormente.

De todos modos, existe una desigualdad en la cobertura. En 2016, mientras que el 100% de los hospitales del estado de Minas Gerais aplicó la prueba, en el estado norteño de Amapá lo propio se concretó en poco más de la mitad, comparó Ferreira Costa. El rastreo permitió conocer las tasas de supervivencia y las principales causas de muerte entre los portadores de las enfermedades falciformes. Asimismo, permite realizar la profilaxis preventiva de los portadores de la anemia falciforme, mediante la vacunación y la administración de un antibiótico (la penicilina) hasta los cinco años de edad con el fin de evitar infecciones, que constituyen la mayor causa de mortalidad.

La universalización de la cobertura es importante, pues la distribución de las enfermedades falciformes también es desigual. En las regiones norte y nordeste de Brasil, la anemia falciforme es más común que en otras regiones del país. Esto se debe al hecho de que la mutación causante de la enfermedad es más prevalente entre las poblaciones con ascendencia africana, comunes en esas zonas.

Por otra parte, la talasemia, fundamentalmente su forma más grave, es más común en poblaciones de origen mediterráneo. Por eso en Brasil la prevalencia es mayor en las regiones sur y sudeste, donde se concentran los descendientes de italianos.

El estudio apunta que, en áreas sin programas de tamización neonatal como el brasileño, el diagnóstico inicial ocurre aproximadamente a los 21 meses de vida. Para muchos portadores, la primera manifestación de la anemia falciforme es una infección fatal o una crisis de secuestro esplénico agudo, que es la disminución de la concentración de hemoglobina en la sangre que puede generar un shock hemorrágico. El diagnóstico precoz, junto con la profilaxis, genera una disminución de la mortalidad durante los primeros cinco años de vida del 25% al 3%.

De todos modos, resulta difícil obtener estimaciones precisas de los casos de anemia falciforme, incluso en países con buenos sistema de salud y con programas de rastreo universal como el brasileño.

“No obstante esto, se generan nuevos datos epidemiológicos constantemente. Sofisticados métodos analíticos, tales como los modelos geoespaciales, podrían permitir generar estimaciones razonables de la cantidad de personas con anemia falciforme en el mundo”, dijo Frédéric B. Piel, investigador del Imperial College, en Londres, y uno de los autores del artículo.

“Estos proyectos dependen de grandes redes colaborativas y demandan el recabado de datos y su procesamiento, además de habilidad para analizarlos, lo que requiere contar con una financiación sustancial”, declaró Piel a Agência FAPESP.

Puede leerse el artículo intitulado Sickle cell disease (doi:10.1038/nrdp.2018.10), de Gregory J. Kato, Frédéric B. Piel, Clarice D. Reid, Marilyn H. Gaston, Kwaku Ohene-Frempong, Lakshmanan Krishnamurti, Wally R. Smith, Julie A. Panepinto, David J. Weatherall, Fernando F. Costa y Elliott P. Vichinsky, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/nrdp201810.