Descubren mutaciones responsables de un tipo raro de linfoma

Estas alteraciones –presentes en el 60% de los casos de la enfermedad conocida como SPTCL, justamente los casos más agresivos– hacen que el sistema inmunológico ataque al organismo en lugar de protegerlo

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo internacional de científicos entre los cuales se cuentan brasileños identificó dos mutaciones genéticas aparentemente responsables del 60% de los casos de un raro tipo de linfoma conocido como SPTCL (linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis, por sus siglas en inglés).

Las alteraciones suceden en un checkpoint o punto de control –un gen codificador de proteínas que modulan el sistema inmunológico– y están presentes precisamente en los casos más agresivos de la enfermedad. Este descubrimiento, publicado en Nature Genetics, relaciona por primera vez la causa de una enfermedad con alteraciones en un checkpoint.

Actualmente, la intervención farmacológica en checkpoints está considerada como el mayor avance en el tratamiento del cáncer de las últimas décadas. Con todo, la constatación de que una alteración genética en este tipo de genes puede causar la enfermedad en lugar de tratarla enciende una alarma sobre los posibles riesgos de la modulación de esos checkpoints mediante el uso de medicamentos.

El SPTCL es un linfoma de tipo no hodgkiniano que, en la mayoría de los casos, tiene una evolución lenta. Sus principales síntomas son manchas en la piel similares a las causadas por la paniculitis (inflamación del tejido subcutáneo) y por el lupus, además de fiebre prolongada y crecimiento del hígado y del bazo. Esta similitud lleva incluso a que la enfermedad en ocasiones sea diagnosticada erróneamente, postergando así el tratamiento adecuado.

“Es la primera enfermedad descrita en humanos relacionada con la falta de expresión normal de un checkpoint no causada por una droga sino por factores genéticos”, dijo Elvis Valera, médico asistente del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (HC-FMRP-USP), en Brasil, y docente de posgrado del Programa de Salud Infantil y Adolescente de la referida institución.

Valera es el único investigador brasileño que firma el estudio, que cuenta con más de 40 autores de instituciones de Canadá, Francia, Australia y la Polinesia Francesa. Este trabajo se realizó durante el tiempo que el investigador pasó en la McGill University, en Canadá, con el apoyo de la FAPESP. La investigación fue supervisada por la profesora Nada Jabado.

El checkpoint afectado en la enfermedad que el grupo estudió es el TIM-3 (célula T inmunoglobulina mucina 3, por sus siglas en inglés), un gen modulador de la respuesta inmunitaria. Así como otros checkpoints, éste apunta lo que es propio del organismo y al invasor, con el fin de determinar los blancos que debe combatir el sistema inmunológico. Cuando el checkpoint es desactivado, el organismo pasa a atacarse a sí mismo.

Las mutaciones, descubiertas en 16 muestras de ADN de personas que tuvieron la enfermedad, entre 26 analizadas, activan el TIM-3 en forma exagerada, desregulando la actividad inmunitaria. El estudio mostró que una mutación específica, la Y82C, es más frecuente en Asia y otra, la I97M, en América.

Tres hermanos

Valera realizó la investigación en simultáneo con la que lo llevó originariamente a McGill, cuyo objetivo consistió en evaluar biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo, la sangre y la orina de niños con tumores cerebrales. Poco antes de arribar a Canadá, Jabado, su supervisora, una oncóloga pediátrica al igual que él, había recibido a tres hermanos de origen asiático. Dos tuvieron SPTCL y el tercero no. La investigadora entonces aprovechó la oportunidad para secuenciar el ADN de los tres hermanos y de sus padres, que no manifestaron la enfermedad.

“Esto es lo que se denomina un clúster familiar. Como el SPTCL corresponde a menos del 1% de los linfomas no hodgkinianos de niños, fue una oportunidad única. Tras la secuenciación, empezamos a analizar los genes que podrían corresponder a un patrón hereditario”, explicó Valera.

Con base en una extensa lista de genes posibles, los investigadores empezaron a verificar su función y cuáles de ellos estaban ligados a enfermedades. El TIM-3 llamó la atención pues se sabe que está relacionado con los linfocitos T, que desempeñan una función en el desarrollo del sistema inmunológico. Por eso podía tener relación con el linfoma.

Jabado contactó entonces a investigadores de Francia que crearon un pequeño consorcio de hospitales con el fin de captar más muestras para efectuar comparaciones. Posteriormente, se sumaron al estudio científicos de Australia y de la Polinesia Francesa para aportar una representación más diversa de ADNs, aparte de los extraídos en Francia y en Canadá.

“Con los 26 ADNs reunidos, vieron que había alteraciones similares en algunos alelos muy conservados entre diversos individuos. Esto sugería un efecto fundador, es decir, algo que provenía de un antepasado común. Y lo propio quedó claramente en evidencia en los pacientes de origen asiático, como esa primera familia que dio origen al estudio”, dijo Valera.

Luego los investigadores notaron otra mutación preponderante en la población con origen en América. “Pese a ser diferentes, las mutaciones estaban mucho cerca entre sí en la proteína TIM-3. Por eso imaginamos que el efecto que causarían sería parecido.”

Al menos el 60% de las muestras tenía una de las dos mutaciones. Entonces se arribó a la conclusión de que probablemente eran la causa de la enfermedad.

“Por ser extremadamente raras en la población en general y estar presentes en más de la mitad de los casos, siendo que la enfermedad hasta ahora no contaba con ninguna causa molecular o diagnóstico genético conocido, llegamos a la conclusión de que se trataba de una mutación germline, es decir que quien la porta padece un riesgo aumentado de tener la enfermedad”, explicó el investigador.

Sin embargo, se sabe que no todos los que portan alguna de las mutaciones descritas en TIM-3 desarrollarán necesariamente SPTCL. Así como los no portadores de la mutación pueden también tener la enfermedad por razones aún desconocidas.

Inmunología

Para conocer el efecto exacto de las mutaciones sobre los linfocitos T, los investigadores se valieron de células de tumor renal, un modelo bastante afianzado en estudios de esta índole. Las mutaciones fueron transfectadas en las células. En comparación con las células tumorales sin ninguna alteración genética, las mutadas no dejaban que el TIM-3 se expresase en la membrana de los linfocitos T. 

“Sin la expresión, no se puede controlar la función de esas células de defensa. El sistema inmunológico queda así vulnerable”, dijo Valera. 

La alteración del TIM-3 mediante el uso de medicamentos para combatir el linfoma constituye una opción de tratamiento. El uso de anticuerpos para atacar checkpoints y activar aún más al sistema inmunológico les redituó en el año 2018 el premio Nobel en Fisiología o Medicina al estadounidense James P. Allison y al japonés Tasuku Honjo.

Otras drogas inmunosupresoras de acción antiinflamatoria más global, a ejemplo de la ciclosporina, que inhibe proteínas que sirven como frenos del sistema inmunológico, se emplean con buenos resultados contra algunos linfomas, incluso en el SPTCL, y también contra melanomas y tumores cerebrales.

No obstante, debido a que ahora se sabe que el SPTCL es producto de una modificación en un checkpoint, los científicos advierten que puede haber riesgos al intervenir de esa manera en el linfoma, y que se hace necesario redoblar la cautela en el empleo de este tipo de terapias.

“Es la primera vez que una enfermedad humana es relacionada con un checkpoint. Por eso debemos tener en cuenta si su alteración no puede aumentar la cantidad de enfermedades inmunológicas, incluso llegando a otros tipos de cáncer. La represión terapéutica de esos checkpoints de TIM-3 puede tener consecuencias adversas, por eso no se puede extrapolar este tratamiento a cualquier tipo de cáncer”, dijo Valera.

El tratamiento más recomendable para la enfermedad, según Valera, sigue siendo la inmunosupresión. Los medicamentos tales como los corticoides y la propia ciclosporina se aplican para disminuir la actividad del sistema inmunológico, que hasta ese momento estaba atacando al organismo en lugar de protegerlo.

En algunos casos, la inmunosupresión por sí sola logra llevar al organismo a su estado normal. En otros casos más persistentes, existe la necesidad de aplicar la quimioterapia. Sin embargo, en ciertas situaciones se produce la hemofagocitosis, cuando los macrófagos, las células de defensa presentes en la médula, empiezan a fagocitar (a “comérselas”) a las células de la médula ósea. En este estudio, todos los linfomas con las mutaciones evolucionaron hacia la hemofagocitosis.

Este cuadro afecta a la propia producción de sangre del paciente y puede generar infecciones, sangrados y anemia. En tales casos, cuando las terapias inmunosupresoras usuales fallan, se debe considerar la posibilidad de efectuar un trasplante de médula con el objetivo de reemplazar completamente el sistema inmunológico.

Puede leerse el artículo intitulado Germline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome (doi: 10.1038/s41588-018-0251-4), de Tenzin Gayden et al, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41588-018-0251-4.