Científicos crean una nueva molécula para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Es una innovación desarrollada por investigadores de Brasil y Estados Unidos que no sólo detiene los efectos de la enfermedad, sino que también genera una mejoría de la capacidad cardíaca para bombear sangre

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo de científicos de Brasil y Estados Unidos desarrolló una molécula que detiene el avance de la insuficiencia cardíaca y también mejora la capacidad del corazón para bombear sangre.

Ratas con un cuadro de insuficiencia cardíaca tratadas durante seis semanas con esta molécula, denominada SAMβA, no sólo exhibieron una estabilización de la enfermedad –tal como ocurre cuando se aplican los medicamentos actuales– sino que también mostraron una regresión del cuadro. Los animales experimentaron una mejoría en la capacidad de contracción del músculo cardíaco.

La insuficiencia cardíaca puede ocurrir como consecuencia de un infarto del miocardio, cuando una arteria coronaria obstruida impide el flujo de sangre hacia una parte del corazón y sobrecarga el resto del tejido. Como resultado de ello, el órgano disminuye su capacidad de bombear sangre hacia el cuerpo en el trascurso del tiempo.

Los investigadores han solicitado una patente de la molécula y de su aplicación en Estados Unidos. La misma puede eventualmente complementar o incluso reemplazar a los medicamentos que actualmente se prescriben para la insuficiencia cardíaca, la mayoría creados durante la década de 1980.

El estudio con la descripción de la molécula salió publicado en Nature Communications. Su nombre, SAMβA, es un acrónimo en inglés de Antagonista Selectivo de la Asociación de Mitofusina 1 y β2PKC. La molécula SAMβA tiene la capacidad de impedir la interacción entre una proteína común en la célula cardíaca, la proteína Cinasa β 2 (β2PKC), y la Mitofusina 1 (Mfn1), que se ubica dentro de las mitocondrias, los compartimentos de las células responsables de la producción de energía.

Cuando interactúan, la β2PKC desconecta a la Mfn1. Así impide que las mitocondrias produzcan energía y, por consiguiente, disminuye la capacidad de las células del músculo cardíaco de bombear sangre.

“Uno de los hallazgos importantes de este trabajo fue precisamente esta interacción, que hasta ahora no se sabía que era crítica en la progresión de la insuficiencia cardíaca”, dijo Julio Cesar Batista Ferreira, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, y líder del estudio. Batista Ferreira inició la investigación referente a este tema en 2009, aún durante su posdoctorado en la Escuela de Educación Física y Deporte de la USP, con beca de la FAPESP. 

Tras el depósito de la patente, el investigador espera que la molécula pueda probarse en otras enfermedades cardiovasculares además de la insuficiencia cardíaca, ya que puede tener acción contra otras patologías como la hipertensión.

“Sospechamos que la interacción entre esas proteínas es en general un proceso conservado en otras enfermedades degenerativas que muestran disfunción mitocondrial”, declaró Batista Ferreira a Agência FAPESP. 

El cadete y el gerente

En trabajos anteriores, el equipo encabezado por Batista Ferreira en el ICB demostró que la inhibición de la β2PKC, que es producida en exceso en las células con insuficiencia cardíaca, mejoraba el funcionamiento del corazón con insuficiencia. Sin embargo, esta intervención impedía otras funciones de la proteína, beneficiosas para el funcionamiento del órgano cardíaco.

La novedad de la molécula SAMβA reside en que efectúa una inhibición selectiva, solamente referente a la interacción de la β2PKC con la Mfn1 presente en las mitocondrias. Las otras interacciones siguen concretándose.

Para explicar esta diferencia, Batista Ferreira recurre a una analogía. La célula cardíaca sería como una empresa, que posee varias oficinas. La β2PKC circula por los pasillos de esa empresa y entra en las diferentes oficinas, en interacción con los gerentes de cada sector correspondiente para realizar su labor.

Sin embargo, cada vez que entra en una oficina específica (la mitocondria), el cadete o mensajero (β2PKC) le impide a un gerente específico (Mfn1) trabajar. Con la primera molécula que el grupo desarrolló, era como si las puertas de todas las oficinas se cerrasen. El cadete no lo entorpecía en su tarea al gerente de la mitocondria, pero tampoco ingresaba a ninguna otra oficina y la empresa (la célula cardíaca) no funcionaba armónicamente.

Lo que la molécula SAMβA hace es impedir únicamente la interacción de la β2PKC con la Mfn1 presente en la mitocondria. “Es como cerrar únicamente la puerta del despacho donde el mensajero no debe entrar, pero dejándolo libre para entrar a las otras oficinas y manteniendo así a la empresa en pleno funcionamiento”, dijo Batista Ferreira.

Ratas infartadas

Para arribar a SAMβA, se realizaron pruebas con proteínas recombinantes, células, animales y muestras de tejido de corazones humanos con insuficiencia cardíaca.

En primer lugar, los investigadores efectuaron distintas pruebas in vitro de interacciones entre β2PKC y Mfn1. En total, se hallaron seis moléculas que efectuaron la inhibición, pero sólo SAMβA la ejecutó de manera selectiva, tan sólo en la interacción entre β2PKC y Mfn1.

Luego se puso a prueba la molécula SAMβA en las células cardíacas humanas. Aparte de detener el avance de la enfermedad, tal como lo hacen los fármacos aplicados actualmente, esta molécula mejoró la capacidad de contracción de las células (esencial para bombear la sangre desde el corazón hacia el resto del cuerpo).

La molécula también disminuyó la cantidad de peróxido de hidrógeno presente en las mitocondrias de las células cardíacas. La presencia de ese peróxido caracteriza al llamado estrés oxidativo, una señal que maximiza la degeneración de las células cardíacas.

Por último, los investigadores indujeron el infarto del miocardio en ratas. Al cabo de un mes, el corazón de las mismas exhibía un cuadro de insuficiencia cardíaca. Se le colocó entonces a cada rata un dispositivo debajo de la piel denominado bomba osmótica, que liberaba pequeñas cantidades de SAMβA, o de una sustancia inocua empleada como control, durante seis semanas.

A diferencia de las ratas a las que se les aplicó la sustancia de control, en las que se aplicó SAMβA no sólo se bloqueó la enfermedad, sino que también se logró una mejoría de la función cardíaca.

“Las drogas actuales detienen la progresión de la enfermedad, pero nunca hacen que la misma retroceda. Lo que demostramos es que al regular esta interacción específica, se disminuye la progresión y, por añadidura, se retrotrae la enfermedad a un estadio más leve”, dijo Batista Ferreira.

El próximo paso consistirá en poner la molécula SAMβA a disposición de otros grupos de investigación que puedan probarla con distintas enfermedades y en diversos modelos experimentales. Asimismo, es necesario probar la interacción de la molécula con otros medicamentos aplicados actualmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

“La validación y la reproducción de estos hallazgos en el marco del trabajo de otros grupos constituyen tareas críticas en el proceso de desarrollo de SAMβA como un posible tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Por eso es necesaria la búsqueda de socios del sector privado y del sector público”, dijo Batista Ferreira.

Las enfermedades cardiovasculares producen anualmente la muerte de 17,9 millones de personas, cifra que constituye un 31% de todas las muertes en el mundo, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud. Globalmente, los infartos de miocardio y la insuficiencia cardíaca derivada de éstos aún constituyen grandes factores de morbilidad y mortalidad.

Puede leerse el artículo intitulado A selective inhibitor of mitofusin 1-βIIPKC association improves heart failure outcome in rats (doi: 10.1038/s41467-018-08276-6) de Julio C.B. Ferreira, Juliane Campos, Nir Qvit, Xin Qi, Luiz H.M. Bozi, Luiz R.G. Bechara, Vanessa M. Lima, Bruno B. Queliconi, Marie-Helene Disatnik, Paulo M.M. Dourado, Alicia J. Kowaltowski y Daria Mochly-Rosen, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-018-08276-6.