Descubren el camino hacia la interrupción del desarrollo del asma alérgica

Científicos identifican la función de la proteína que controla las enfermedades alérgicas. Este estudio puede llevar al desarrollo de medicamentos para combatir ciertas enfermedades autoinmunes y algunos tipos de cáncer

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Mediante el aumento de la cantidad de una proteína, un grupo de científicos brasileños logró impedir en modelos experimentales que el asma alérgica prosperase. Y esa proteína a su vez bloqueó la acción de los linfocitos T CD4, que producen una citocina que desencadena la cascada de eventos que resultan en el comienzo y en la progresión de la enfermedad. 

Por este motivo, ahora que se sabe de qué manera esta enfermedad puede resolverse en cultivos de células y en animales, se abre un camino de investigación tendiente a desarrollar un medicamento que controle la expresión de la referida proteína en modelos experimentales y en humanos. 

Este estudio se realizó en el ámbito del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP.

Y sus resultados salieron publicados en Journal of Allergy and Clinical Immunology. Los mismos forman parte del proyecto de posdoctorado de Luciana Benevides, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, perteneciente a la Universidad de São Paulo (FMRP-USP). Benevides es la primera autora del artículo. 

“Lo que actualmente se les aplica a las personas con alergia o asma bronquial son medicamentos tales como antihistamínicos, broncodilatadores y corticoides, que inhiben los síntomas de la enfermedad, además de inhibir la respuesta celular, incluyendo la de los linfocitos T_H2", dijo João Santana da Silva, docente de la FMRP y coordinador del estudio. 

“Sin embargo, las células T_H2 llevan a la producción de sustancias responsables de la sintomatología. Por eso el tratamiento apunta tan sólo a síntomas tales como coriza o congestión nasal y dificultad para respirar, entre otros. Descubrimos que de bloquearse otros linfocitos T, los T_H9, la enfermedad tendrá una resolución efectiva, al bloquearse incluso la producción de las sustancias que provocan los síntomas”, dijo Santana da Silva.

Para arribar a estos resultados, los investigadores realizaron experimentos con cultivos de células humanas y de ratones. Asimismo, se usaron ratones transgénicos. 

Los diferentes ensayos ayudaron a confirmar que cuando el gen Blimp-1 está sobreexpresado se produce un aumento de la proteína que éste elabora, de idéntico nombre, que a su vez bloquea la acción de los linfocitos que producen una citocina, la IL-9, que causa la inflamación alérgica de las vías aéreas. “Lo importante es que el bloqueo de IL-9 disminuye la respuesta T_H2 y, por consiguiente, también la evolución de la enfermedad”, declaró Benevides a Agência FAPESP.

El gen Blimp-1

Para poner a prueba la hipótesis de que el Blimp-1 desempeña un papel importante en la resolución de la alergia, los investigadores criaron ratones transgénicos con ese gen suprimido en los linfocitos T. 

Como posee otras funciones, este gen no podría desactivarse completamente. Por eso se aplicó la técnica conocida como nocaut condicional para que dejase de funcionar únicamente en esas células.

Acto seguido, se sometió tanto los ratones transgénicos con el Blimp-1 suprimido en el linfocito T como a los animales del control a un procedimiento que induce la alergia. Los investigadores les inyectaron doses de ovoalbúmina y luego les introdujeron esa misma sustancia en la nariz (intranasal) de los animales, los que resultó en una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas, es decir, en alergia a la proteína del huevo.

Al analizar la reacción del organismo en ambos grupos de animales, notaron que los ratones sin el gen Blimp-1 sufrían mucho más los efectos de la alergia que los que tenían el gen.  

“Si bien ambos grupos desarrollan alergia, demostramos que existe una inflamación pulmonar exacerbada en los pulmones de los animales que no tienen Blimp-1 en el linfocito en comparación con los animales de control”, dijo Benevides.

Una vez demostrado el papel del Blimp-1 en la inflamación, los investigadores crearon entonces una forma de sobreexpresar este gen. De este modo podrían verificar si la cantidad exacerbada de la proteína que pasaría a producir tendría un efecto inhibidor de la citocina IL-9.

Para ello recolectaron muestras de células mononucleares de la sangre periférica de humanos, bastante utilizadas en estudios de inmunología. Se extrajeron muestras de personas sanas y de portadores de asma alérgica. 

A las células de sangre se les aplicó un virus inocuo o con el gen Blimp-1, que pasó a formar parte de la cadena de ADN de las mismas. Tanto en las células de personas sanas como en las de las asmáticas, el Blimp-1 pasó a producir proteínas en forma exacerbada e inhibió la producción de T_H9, productor de IL-9.  

Si bien la expresión del IL-9 surgió en las células de pacientes sanos y con asma, fue mucho mayor en las de los asmáticos. E idéntico resultado se observó en el marco de un experimento similar con células de ratones.

Utilización en otras enfermedades

Con base partir de estos datos, el grupo pretende elaborar drogas o fármacos que puedan inducir la expresión de Blimp-1, a los efectos de controlar a las células T_H9. “Estamos poniendo a prueba su papel en la regulación de células T_H9 en otros modelos experimentales, en tumores, por ejemplo; pero sería prematuro plantear cualquier conclusión ahora”, dijo Benevides. 

En el caso de tipos de cáncer como el melanoma, ensayos preliminares aún no publicados demostraron que cuando existe una disminución de la expresión del Blimp-1, el aumento resultante del T_H9 genera una disminución del tumor. 

Por este motivo, un eventual medicamento contra el cáncer que surja de esta investigación inhibiría la expresión del Blimp-1, mientras que para el asma y las enfermedades autoinmunes incrementaría esa expresión.

“El descubrimiento más importante es el de una nueva función de un factor de transcripción que ya se conocía, pero que ahora sabemos que es capaz también de inhibir la diferenciación de los linfocitos T productores de IL-9. Esto abre una perspectiva con miras a estudiar diversas enfermedades en las cuales las células T_H9 están implicadas”, dijo Benevides.

Puede leerse el artículo intitulado B lymphocyte–induced maturation protein 1 controls T_H9 cell development, IL-9 production, and allergic inflammation (doi: 10.1016/j.jaci.2018.06.046), de Luciana Benevides, Renata Sesti Costa, Lucas Alves Tavares, Momtchilo Russo, Gislâine A. Martins, Luis Lamberti P. da Silva, Luisa Karla de Paula Arruda, Fernando Q. Cunha, Vanessa Carregaro y João Santana Silva, en el siguiente enlace: jacionline.org/article/S0091-6749(18)31131-X/abstract.