El virus del Zika elimina tumores humanos avanzados en el sistema nervioso central

La actividad viral quedó demostrada en un estudio con ratones. Un grupo de científicos brasileños pretende patentar un kit farmacéutico y avanzar prontamente hacia la fase de ensayos clínicos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En el marco de un estudio realizado en Brasil y publicado el pasado 26 de abril en la revista Cancer Research quedó demostrado por primera vez in vivo que el virus del Zika puede utilizarse como herramienta en el tratamiento contra tumores agresivos del sistema nervioso central humano.

Tras inyectar pequeñas cantidades del patógeno en el encéfalo de ratones en un estadio avanzado de la enfermedad, los científicos a cargo de esta investigación observaron una disminución significativa de la masa tumoral y una extensión de la duración de la vida de los animales. En algunos casos se registró la eliminación completa de los tumores e incluso de metástasis en la médula espinal.

“Estamos sumamente entusiasmados con la posibilidad de poner a prueba este tratamiento en pacientes humanos. Y ya estamos conversando con oncólogos. También hemos solicitado una patente referente al protocolo terapéutico aplicado en roedores”, comentó Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y coordinadora del Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), uno de los CEPIDs que cuentan con el apoyo de la FAPESP.

Zatz coordinó la investigación junto a Oswaldo Keith Okamoto, también docente del IB-USP y miembro del CEGH-CEL. Colaboraron con ellos científicos del Instituto Butantan, del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) y de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), todas instituciones brasileñas.

“Estos resultados sugieren que el virus del Zika posee una afinidad aún mayor con las células tumorales del sistema nervioso central que con las células madre neurales sanas [los principales blancos del virus en el cerebro de fetos expuestos a la enfermedad durante su gestación]. Y al infectar a las células tumorales, las destruye rápidamente”, comentó Okamoto.

En su laboratorio del IB-USP, el científico ha venido dedicándose durante los últimos años a estudiar un grupo de genes que cuando se expresan en tumores malignos dotan a las células tumorales de propiedades similares a las de las células madre, y así las vuelven más agresivas y más resistentes al tratamiento (lea más en: agencia.fapesp.br/21972). 

Según Okamoto, estas células tumorales con características de células madre han sido observadas en diversos tipos de tumores sólidos, incluso en aquéllos que afectan al sistema nervioso central. Datos presentes en la literatura científica sugieren que las mismas ayudan al cáncer propagarse por el organismo y a restaurar el crecimiento tumoral después de la cuasi eliminación de la enfermedad mediante tratamientos de quimioterapia y radioterapia.

“Nuestros estudios y los de otros grupos demostraron que el virus del Zika provoca microcefalia porque infecta y destruye a las células madre neurales del feto, impidiendo así que se formen nuevas neuronas. Por eso surgió la idea de investigar si el virus también atacaría a las células madre tumorales del sistema nervioso central”, comentó Okamoto.

La metodología

El trabajo que ahora ha salido publicado se enfocó en los denominados tumores embrionarios de sistema nervioso central. En los experimentos se utilizaron tres linajes tumorales humanos: dos de meduloblastoma y otro de tumor atípico teratoide rabdoide (ATRT, las siglas en inglés de atypical teratoid-rhabdoid tumor). 

Tal como explicó Okamoto, las causas de ambos tipos de cáncer son aberraciones –genéticas o epigenéticas– que acometen a las células madre y a los progenitores neurales durante el desarrollo embrionario cuando el sistema nervioso se encuentra en formación.

“Las células madre neurales que sufren esas alteraciones dan origen posteriormente a las células tumorales. Forman tumores agresivos y de rápido crecimiento, que pueden manifestarse inmediatamente después del nacimiento o hasta la adolescencia”, dijo el investigador.

En una primera etapa de la investigación, el grupo testeó in vitro si el virus del Zika era capaz de infectar a esos tres linajes de tumores del sistema nervioso central y también a células de otros tipos frecuentes de cáncer: de mama, de próstata y colorrectal. 

Se realizó un estudio de dosis escalonadas, es decir, se agregaron cantidades crecientes del virus al cultivo de las células tumorales hasta llegar a la cantidad capaz de promover la infección. Mediante microscopía de inmunofluorescencia, los científicos pudieron confirmar si el virus había invadido efectivamente el interior de las células tumorales y si había empezado a replicarse en ellas.

“Observamos que pequeñas cantidades del virus del Zika eran suficientes para infectar a las células de tumores del sistema nervioso central. Las de próstata llegaron a ser infectadas, pero en una proporción mucho menor. Por otra parte, aun con una gran dosis viral, no hubo infección en las células de cáncer de mama y de tumor colorrectal”, comentó Okamoto.

El segundo experimento consistió en comparar la capacidad del virus para infectar a las células madre neurales sanas –obtenidas a partir de células madre pluripotentes inducidas (IPS, por sus siglas en inglés, células adultas reprogramadas en laboratorio para comportarse como células madre)– y a las células madre tumorales de sistema nervioso central.

“Infectamos a ambos tipos celulares in vitro y observamos que las células madre tumorales son aún más susceptibles a la destrucción causada por el virus del Zika que las células madre neurales sanas. En ese mismo ensayo expusimos neuronas maduras al virus –diferenciadas a partir de las células madre neurales humanas– y observamos que no fueron infectadas o destruidas por el patógeno”, dijo el investigador.

“Ésta es una excelente noticia, toda vez que nuestro objetivo consiste en destruir específicamente a las células tumorales”, afirmó Zatz. 

Tal como explicó la investigadora, las células madre neurales que se utilizaron en el experimento se obtuvieron durante un estudio anterior del grupo, realizado con pares de gemelos discordantes, es decir, casos en los cuales tan sólo uno de los hermanos es afectado por el virus, aunque ambos hayan estado expuestos de igual modo al mismo durante la gestación (lea más en: agencia.fapesp.br/27143). 

Según Okamoto, el linaje de tumor atípico teratoide rabdoide fue el que exhibió la mayor sensibilidad a la infección. 

“Realizamos un extenso estudio del perfil genético y molecular de esos linajes, que comprendió la secuenciación completa del exoma [la parte del genoma en donde se encuentran los genes que codifican proteínas], y el análisis de la expresión génica global y de alteraciones cromosómicas. Y arribamos a la conclusión de que ese linaje tumoral más sensible al virus también fue el que más se asemejó a las características moleculares de las células madre neurales sanas”, comentó el científico.

Datos preliminares del grupo sugieren que el virus del Zika también es capaz de infectar y destruir a otros tipos de células tumorales de sistema nervioso central, entre ellas las de los glioblastomas y los ependimomas.

Ensayos in vivo

Durante la tercera y última etapa de la investigación se realizaron ensayos con ratones inmunosuprimidos en diferentes grupos, a los cuales se les inyectaron células tumorales humanas tanto de meduloblastoma como del tumor atípico teratoide rabdoide.

En este modelo de estudio, se induce el tumor en una zona del encéfalo conocida como ventrículo lateral. Desde allí el mismo se propaga hacia otras regiones del sistema nervioso central, y luego a lo largo de la médula espinal, mimetizando casos avanzados de la enfermedad humana.

Una vez instalado el tumor, a algunos de los animales se les aplicó –en la misma zona del encéfalo– una inyección con una pequeña dosis del virus del Zika. 

“En el grupo tratado observamos una disminución significativa del volumen tumoral. En algunos casos, se eliminó totalmente el tumor, e incluso sucedió lo propio con las metástasis que se habían formado en la médula espinal”, comentó Okamoto.

La mayor extensión de la vida se observó entre los animales con tumor atípico teratoide rabdoide. Mientras que los ratones que no fueron tratados sobrevivieron hasta 30 días, la vida de aquéllos a los que se les inyectó el virus del Zika en ese grupo se extendió hasta 80 días.

“Los animales terminaron muriéndose aun cuando se eliminó el tumor completamente, como consecuencia de las complicaciones de la enfermedad en un estadio avanzado. Es posible que la prolongación de la vida sea aún mayor en caso de que se aplique el tratamiento en un estadio más precoz. Es algo que debemos investigar”, dijo Okamoto.

Los investigadores también le inyectaron el virus a un grupo de roedores inmunosuprimidos que no tuvo cáncer inducido. En ese caso, el virus permaneció durante más tempo circulando por el organismo y los animales murieron al cabo de tan sólo dos semanas como consecuencia de la infección viral.

“Los animales inmunosuprimidos son sumamente sensibles a cualquier patógeno, pero tuvimos que recurrir a ese modelo porque es el único en el cual las células tumorales humanas son capaces de proliferar”, explicó Okamoto.

Al investigar por qué el virus fue más letal con los animales sin cáncer que con los enfermos, el grupo descubrió que las partículas víricas que se generan cuando el virus del Zika infecta a las células tumorales son menos virulentas, es decir que tienen una menor capacidad de infectar a nuevas células que las partículas generadas en células sanas.

“Todo ese conjunto de resultados sugiere que diversos tipos de tumores agresivos del sistema nervioso central podrían tratarse mediante algún tipo de abordaje que involucre al virus del Zika en el futuro. Pero antes debemos investigar mejor qué tipos de tumores responden a este efecto oncolítico, cuáles son los beneficios del tratamiento y cuáles son los efectos colaterales de la exposición al patógeno”, ponderó Okamoto.

En simultáneo con el desarrollo de la parte teórica en laboratorio, según afirmó Zatz, el grupo pretende avanzar hacia la fase de ensayos clínicos en humanos. “Son tumores para los cuales actualmente existen pocas opciones terapéuticas. La idea sería empezar con dos o tres pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, y si esta estrategia funciona, extenderlos a un grupo mayor”, sostuvo la científica.

Para Zatz, el hecho de que miles de brasileños hayan sido infectados por el virus del Zika durante la epidemia de 2015 indica que este procedimiento es lo suficientemente seguro. “Alrededor del 80% de los infectados ni siquiera exhiben síntomas. El otro 20%, en su mayoría, manifiestan síntomas leves, mucho menos agresivos que los del dengue o que los efectos adversos de la quimioterapia”, dijo.

Zatz hizo hincapié también en la importancia del programa CEPID para que estos estudios sean factibles. “Permitió la colaboración entre científicos con diferentes capacidades y con suma rapidez, lo cual puede marcar una diferencia decisiva”, dijo. 

Puede leerse el artículo intitulado Zika virus selectively kills aggressive human embryonal CNS tumor cells in vitro and in vivo en el siguiente enlace: cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/04/26/0008-5472.CAN-17-3201.