El Plasmodium se vale de señales del ambiente para regular su ciclo de vida

Un estudio publicado en Cell indica que la caída de los niveles de un fosfolípido en la sangre del huésped humano hace que el parásito se transforme en la forma sexuada que infecta al mosquito vector

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos del Reino Unido y de Estados Unidos han empezado a develar los mecanismos a través de los cuales el parásito causante del paludismo regula una etapa crucial de su ciclo de vida: el momento en que deja de reproducirse dentro de las células sanguíneas del huésped humano –provocando síntomas tales como fiebre, dolores y escalofríos– y asume una forma sexuada conocida como gametocito, capaz de infectar al mosquito vector.

De acuerdo con un estudio publicado recientemente en la revista Cell, la caída de los niveles plasmáticos de un fosfolípido llamado lysofosfatidilcolina parece funcionar como una señal de que es hora de “abandonar el barco” y buscar un nuevo huésped.

La presentación de este estudio tuvo lugar en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), y estuvo a cargo de Matthias Marti, profesor de Parasitología Molecular de la Universidad de Glasgow (Escocia). La conferencia se concretó durante el pasado mes de marzo en el marco de la São Paulo School For Advanced Science In Cell Biology (SPCell), un evento que contó con el apoyo de la FAPESP en su modalidad Escuela São Paulo de Ciencia Avanzada.

“La comprensión acerca de cómo transcurre la transformación del parásito en gametocito puede apuntar blancos tendientes al desarrollo de fármacos con capacidad para bloquear la transmisión de la enfermedad”, sostuvo Marti en entrevista concedida a Agência FAPESP.

Los resultados obtenidos hasta este momento corresponden a experimentos realizados in vitro con protozoos de la especie Plasmodium falciparum, responsable de la mayoría de los casos de malaria en humanos y también de los más graves. El objetivo del estudio consistía en investigar qué factores presentes en el organismo huésped podrían advertirle al parásito que habría llegado el momento de avanzar en su ciclo de vida.

“Existen muchas hipótesis para explicar este fenómeno, tales como la existencia de factores genéticos o de moléculas que el sistema inmunológico humano libera. Y sospechábamos que podría serlo el estado nutricional del huésped. En otras palabras: una vez que el parásito detecta que existe una disponibilidad limitada de nutrientes, busca medios de trasladarse a otro organismo”, dijo Marti.

Para poner a prueba su teoría, el británico realizó una serie de ensayos en colaboración con Jon Clardy, de la Escuela de Medicina Harvard, en Estados Unidos, y con otros colaboradores.

Los científicos observaron que cuando se añadía el suero sanguíneo convencional al cultivo de parásitos, ningún ejemplar se transformaba en gametocito y todos seguían reproduciéndose normalmente en las células sanguíneas. Pero cuando se trataba al cultivo con un suero que había sido expuesto previamente a los parásitos, éstos pasaban a reproducirse más lentamente y algunos de sus ejemplares se transformaban en gametocitos.

“Quedaba claro que algo importante estaba faltando, por eso decidimos fraccionar el suero y testeamos sus componentes uno por uno en los cultivos”, comentó Marti.

Inicialmente, los investigadores imaginaron que el nivel de glucosa en la sangre sería el factor clave para el cambio de etapa parasitaria. Con todo, los experimentos mostraron que nuevos gametocitos se formaban en ausencia de la lysofosfatidilcolina, un fosfolípido bastante abundante en la sangre humana y esencial para la síntesis de las membranas celulares.

“Nuestras pruebas demostraron que ese fosfolípido es rápidamente secuestrado por el parásito, que rompe la molécula y usa sus componentes para sintetizar las membranas de nuevos parásitos. Ante la falta de ese nutriente, alrededor del 30% de los protozoarios que infecta a las células sanguíneas se transforman en gametocitos. El otro 70% pasan a replicarse más lentamente”, explicó Marti.

Según el investigador, el nivel de lysofosfatidilcolina existente en la sangre normalmente cae alrededor de cinco veces durante cualquier proceso infeccioso importante, y se considera que este factor constituye un marcador inespecífico de inflamación. En el caso del paludismo, este fosfolípido parece funcionar como un sensor ambiental para el parásito.

“El Plasmodium se desarrolla en un ambiente en constante alteración, tanto en el huésped humano como en el mosquito. Este parásito necesita recabar muestras del ambiente con frecuencia y ajustar su metabolismo cuando sea necesario”, dijo Marti.

El científico cree que el mismo mecanismo estaría presente en el caso de la especie Plasmodium vivax, el principal responsable de los casos de paludismo en Brasil. Sin embargo, no fue posible poner a prueba esta hipótesis en el laboratorio porque dicha especie no sobrevive en cultivo.

Lagunas en el conocimiento

Uno de los actuales objetivos del grupo que Marti coordina consiste en entender de manera precisa por qué la ausencia de lysofosfatidilcolina resulta en la transformación en gametocito. Así y todo, según el científico, existen otras diversas cuestiones aún abiertas.

“Cuando extrajimos el fosfolípido del suero, tan sólo algunos de los parásitos avanzaban en el ciclo de vida. ¿Por qué no todos? ¿Cómo se decide cuáles se transformarán en gametocitos y cuáles seguirán reproduciéndose asexuadamente? Es posible que sea un proceso aleatorio o que existan otras moléculas en el medio extracelular que regulen el proceso. No lo hemos entendido aún”, dijo el investigador.

Otra posibilidad futura consistirá en evaluar si el tipo de dieta del huésped altera los niveles de lysofosfatidilcolina y si esto influye en el proceso infeccioso o en la transmisión del parásito. También es posible observar en poblaciones humanas de qué manera impacta la variación del nivel del fosfolípido durante la infección sobre el proceso de transmisión.

“Dos de las enzimas que el parásito emplea para metabolizar esa molécula son blancos conocidos de fármacos que pasan actualmente por la etapa de ensayos clínicos. Este nuevo descubrimiento abre la posibilidad de realizar experimentos más direccionados”, comentó Marti.

Sensores del microambiente

Para Celia Garcia, docente de la FCF-USP y organizadora de la SPCell, los estudios que lleva adelante Marti constituyen un gran aporte a la comprensión de los mecanismos de señalización y comunicación del Plasmodium con el microambiente del huésped durante su estadio de gametocito.

En su laboratorio, Garcia coordina un esfuerzo complementario, que consiste en entender de qué manera los parásitos perciben el microambiente del huésped durante el período de desarrollo dentro de los glóbulos rojos.

“El estudio de la señalización celular en la relación entre el Plasmodium y el huésped ha experimentado un salto en los últimos años, y distintos laboratorios han venido publicando varios trabajos que refuerzan la relevancia de este concepto de sensores de microambientes para regular aspectos del ciclo de vida del parásito del paludismo, algo que era impensable y criticado años atrás”, dijo la investigadora.

Puede leerse el artículo intitulado Lysophosphatidylcholine Regulates Sexual Stage Differentiation in the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum, de Matthias Marti, Jon Clardy y colaboradores, en el siguiente enlace: cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31242-4.