Prueban con éxito una nueva estrategia para la vacuna contra el cáncer

En una investigación realizada en Brasil se testearon en ratones distintas combinaciones de linajes de células tumorales genéticamente modificados para inducir al sistema inmunológico a combatir la enfermedad

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Al combinar diferentes linajes de células tumorales genéticamente modificados, científicos de la ciudad de Campinas (en el estado de São Paulo, Brasil) obtuvieron resultados prometedores con ratones en el tratamiento de tumores. El objetivo de dicha investigación, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, consiste en desarrollar una vacuna capaz de inducir al sistema inmunológico a combatir el cáncer.

Este trabajo se lleva adelante en el Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales (CNPEM) de Brasil, en el marco del doctorado de Andrea Johanna Manrique Rincón, y bajo la coordinación de Marcio Chaim Bajgelman.

“Probamos diversas combinaciones de linajes tumorales genéticamente modificados, y algunos lograron impedir totalmente que los tumores crezcan. Los resultados sugieren que la respuesta antitumoral que el tratamiento induce es duradera, y que sería interesante en la prevención de recidivas”, declaró Chaim Bajgelman a Agência FAPESP.

Tal como explicó el investigador, el desarrollo de una vacuna contra el cáncer constituye un objetivo al que apuntan distintos grupos en el mundo desde los experimentos del estadounidense Willian B. Coley (1862-1936), quien empleaba vacunas antitumorales derivadas de microorganismos a comienzos del siglo XX.

El modelo más afianzado es la GVAX, una vacuna compuesta por células tumorales autólogas (del propio individuo que se someterá al tratamiento) genéticamente modificadas para secretar la citocina GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, por sus siglas en inglés) e irradiadas para evitar que se proliferen descontroladamente en el organismo.

“La GVAX se probó en un modelo tumoral en ratones, en el cual las células de melanomas [sin modificación] se inyectan en la vena de la cola. Los tumores se instalan en los pulmones y provocan la muerte de los animales al cabo de alrededor de 28 días. Con la GVAX [aplicada después de que se ha inducido la enfermedad], fue posible revertir el cuadro y aumentar la expectativa de vida de los animales desafiados”, comentó Chaim Bajgelman.

Si bien la GVAX mostró resultados alentadores en roedores, no se observó el mismo desempeño en los ensayos con humanos.

A la citocina GM-CSF que se emplea en la GVAX se la considera un inmunomodulador, pues estimula la proliferación y la maduración de distintos tipos de células de defensa. En su laboratorio del LNBio, Chaim Bajgelman desarrolló otros dos linajes de melanomas capaces de secretar sustancias inmunomoduladoras, como el ligando de 4-1BB y el ligando de OX40L.

Las modificaciones genéticas se concretaron con la ayuda de virus recombinantes, que infectan a las células tumorales y llevan a su interior el gen que codifica al inmunomodulador. Una vez establecidos, se expuso a los linajes modificados a la radiación.

“Cuando irradiamos a las células tumorales modificadas, éstas pierden la capacidad de generar tumores, pero aún sirven para estimular al sistema inmunológico”, explicó.

Con este tratamiento, la idea es hacer que los linfocitos T –las células de defensa que coordinan la respuesta antitumoral– pasen a visualizar a las células cancerosas como enemigos que deben combatirse.

De acuerdo con Chaim Bajgelman, datos presentes en la literatura científica indican que los portadores de cáncer suelen tener concentraciones elevadas de un tipo de linfocitos conocidos como células T reguladoras (Treg), cuyo papel consiste en inhibir la proliferación de otros tipos de linfocitos que podrían atacar a las células tumorales.

En una situación fisiológica, las células Treg cumplen la importante misión de aportarle equilibrio al sistema inmunológico, para que los tejidos del organismo no sean atacados innecesariamente. Pero en portadores de cáncer, sostuvo Chaim Bajgelman, pueden ayudar a proteger al tumor.

“Los ligandos 4-1BB y OX40L pueden interactuar con receptores existentes en la superficie de las células T, a los efectos de potenciar su activación. Nuestra estrategia consistió en generar vacunas que secretan esos ligandos y combinarlas con la GVAX, que secreta GM-CSF”, dijo Chaim Bajgelman.

Esta combinación, según explicó el investigador, permite estimular dos etapas del ciclo inmunológico antitumoral: se activa a las células dendríticas, encargadas de “presentarles” los antígenos del tumor a los linfocitos T, y se coestimula a las células T impidiendo que asuman el fenotipo inmunosupresor.

Las primeras pruebas

En experimentos con ratones realizados en el LNBio, se testearon distintas combinaciones de los tres linajes tumorales modificados. Se indujeron tumores mediante inyecciones subcutáneas de células de melanomas en el costado del cuerpo.

“Al cabo de dos días tras inducir los tumores iniciamos el tratamiento con las vacunas. Fueron tres dosis, con intervalos de dos días cada una”, comentó el investigador.

“Testeamos los tres linajes en forma aislada y todos ellos lograron reducir el crecimiento de los tumores en comparación con el grupo de control [animales a los que se les inyectaron únicamente las células tumorales no modificadas]. En un segundo ensayo, probamos con combinaciones de dos linajes y los tumores crecieron mucho menos que con la monoterapia. En algunos casos, los tumores fueron totalmente suprimidos”, comentó Chaim Bajgelman.

En tanto, la combinación de los tres linajes modificados en un mismo tratamiento arrojó buenos resultados en ensayos in vitro, pero no mostró el desempeño esperado en las pruebas con animales.

“Ya se habían descrito en la literatura científica pruebas con esos inmunomoduladores realizadas en forma aislada. Pero nosotros testeamos por primera vez las diferentes combinaciones de linajes inmunomodulatorios”, dijo el investigador.

En otro experimento, los animales que ya habían sido tratados con las combinaciones vacunales que impidieron el crecimiento de los tumores fueron nuevamente “desafiados” –al cabo de 30 días– con una nueva inyección de células tumorales no modificadas, con potencial de formar tumores.

“Los animales que no desarrollaron tumores en el primer protocolo tampoco los desarrollaron ante ese segundo desafío. Parece que el organismo creó una memoria inmunológica y fue capaz de eliminar las células tan pronto como se las inyectó. Se les realizó un seguimiento a los roedores durante más de un año y no manifestaron la enfermedad”, dijo Chaim Bajgelman.

A juicio del científico, este tipo de estrategia podría aplicarse en sinergia con otros tratamientos, tales como la remoción quirúrgica de los tumores y la quimioterapia.

“No es raro que queden algunas células tumorales en el organismo después del tratamiento convencional. La inmunoterapia podría proteger a los pacientes contra las recidivas.”

Los resultados de las pruebas con ratones se dieron a conocer en un artículo publicado en la revista Frontiers of Immunology.

El grupo del LNBio pretende ahora crear linajes tumorales modificados partiendo de células humanas y poner en marcha las primeras pruebas in vitro.

“Para ello estamos generando los virus recombinantes con genes humanos. La idea es usar los mismos inmunomoduladores testeados en ratones”, comentó Bajgelman.