Revelado un nuevo blanco para el desarrollo de antibióticos innovadores

Científicos de Brasil y Francia muestran que la inhibición de la interacción entre dos proteínas claves en el estiramiento de la pared celular es eficaz para matar a las bacterias del tipo de los bacilos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En un artículo publicado en Nature Communications el pasado 3 de octubre, un grupo que reúne a científicos de Brasil y de Francia describe una nueva estrategia tendiente a eliminar a las bacterias del tipo de los bacilos, aquéllas que poseen una forma alargada, similar a la de una cápsula. 

Pertenecen a este grupo diversas especies causantes de enfermedades en humanos, tales como la Escherichia coli, la Pseudomonas aeruginosa y la Helicobacter pylori. 

“Nuestros hallazgo abre el camino hacia el desarrollo de medicamentos antibióticos con un mecanismo de acción completamente distinto al de los fármacos que se emplean actualmente, y puede ser útil en el tratamiento de infecciones ocasionadas por patógenos resistentes”, dijo Andréa Dessen, investigadora del Instituto de Biología Estructural (IBS) con sede en Grenoble, en Francia, y también del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) con sede en Campinas, en Brasil. 

Este trabajo contó con la coordinación de Dessen y con el apoyo de la FAPESP, en el marco del Programa São Paulo Excellence Chair (SPEC), cuyo objetivo es estimular la llegada a Brasil de científicos de alto nivel procedentes del exterior para la creación de núcleos de investigación en universidades del estado de São Paulo. 

El proyecto, realizado simultáneamente en el IBS y en el LNBio –un laboratorio vinculado al Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales (CNPEM)–, tuvo como objetivo principal entender los procesos relacionados con la formación de la pared celular bacteriana, una estructura semirrígida que envuelve al microorganismo y que resulta esencial para su supervivencia. 

“La pared celular es como una red de pesca formada en gran medida por peptidoglucanos, que son moléculas de azúcar polimerizadas y asociadas a péptidos. Además de proteger a las bacterias contra las diferencias de presión osmótica, estas estructuras les garantizan las formas adecuada a las células. También constituyen los lugares en donde se asocian diversos factores de virulencia [moléculas que ayudan a las bacterias a esquivar las defensas del sistema inmunológico y a infectar a las células huéspedes]”, explicó Dessen. 

En el caso de los patógenos del tipo de los bacilos, inmediatamente después de la división celular, determinadas proteínas deben asociarse para asegurarse de que las células hijas adquieran el formato alargado de la pared celular. Así es como se forma un complejo proteico conocido como elongasoma. 

En el trabajo ahora publicado, el grupo logró aislar por primera vez la parte central del complejo, formada por las proteínas PBP2 y MreC, y dilucidar su estructura tridimensional. 

Para ello se aplicó una técnica conocida como cristalografía por difracción de rayos X, que consiste en cristalizar proteínas y observar de qué manera los cristales difractan la radiación que se emite sobre ellos. “De este modo fue posible entender cómo interactúan ambas moléculas y planificar medios tendientes a inhibir dicha interacción”, dijo Dessen. 

El paso siguiente consistió en generar versiones mutantes de la MreC, con alteraciones en los aminoácidos situados precisamente en la región de interfaz con la PBP2. En test in vitro, los científicos observaron que la proteína modificada dejaba de ser capaz de interactuar con la PBP2 para formar el complejo. 

Con forma redondeada 

Se generaron linajes de la bacteria H. pylori modificados genéticamente para expresar la proteína MreC mutante en el marco de una colaboración con investigadores del Instituto Pasteur, de Francia. 

El grupo observó que cuando se ponía a esos microorganismos en cultivo a crecer, no lograban asumir el formato de cápsula y se morían en poco tiempo. 

“La alteración de la MreC afectó efectivamente el formato de la pared celular. Por ende, en el experimento se comprobó la importancia del complejo PBP2-MreC para el estiramiento de la pared y para la supervivencia de bacterias del tipo de los bacilos. Este conocimiento permite buscar moléculas capaces de interrumpir la interacción entre estas proteínas y así matar a las bacterias”, dijo Dessen. 

En principio, esta estrategia sería eficaz únicamente contra especies que exhiben una pared celular alargada. En este grupo se encuentra la Acinetobacter baumanni, considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) uno de los patógenos más peligrosos de la actualidad debido a que ha adquirido resistencia a la mayoría de los fármacos disponibles. 

Otra gran amenaza, según Dessen, está constituida por la especie Klebsiella pneumoniae, que también cuenta con alongasoma. 

“Recientemente, una mujer estadounidense fue internada y murió como consecuencia de la infección por una cepa de K. pneumoniae resistente a 26 antibióticos distintos. El problema de la resistencia bacteriana es grave y no le han dado una atención adecuada ni los gobiernos y ni la industria farmacéutica. Es algo que ya no podemos ignorar”, dijo Dessen. 

Puede leerse el artículo intitulado Molecular architecture of the PBP2:MreC core bacterial cell wall synthesis complex (doi:10.1038/s41467-017-00783-2), de Carlos Contreras-Martel, Alexandre Martins, Chantal Ecobichon, Daniel Maragno Trindade, Pierre-Jean Matteï, Samia Hicham, Pierre Hardouin, Merien El Ghachi, Ivo G. Boneca y Andréa Dessen, en el siguiente enlace: nature.com/articles/s41467-017-00783-2.