El reloj biológico puede apuntar un blanco en el tratamiento del cáncer de piel

Científicos aportan evidencias de posibles nuevas dianas terapéuticas para el melanoma y para la mejoría en el tratamiento contra el vitiligo

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Los melanomas constituyen uno de los tipos más agresivos de cáncer. Esas células pigmentarias transformadas malignamente presentan mayores respuestas a la luz visible y a la radiación ultravioleta. En el marco de una investigación temática llevada adelante en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), en Brasil, se demostró que tales alteraciones obedecen a perturbaciones tanto en el sistema receptor de luz de esas células como en el sistema de control temporal. Con base en dicho estudio, es posible aventurar la posibilidad de que esos dos sistemas se conviertan en atrayentes blancos terapéuticos para melanomas.

La referida investigación se intitula “Mecanismos de ajuste del reloj vía luz y temperatura: aspectos filogenéticos”, está coordinada por Ana Maria de Lauro Castrucci, docente sénior del IB-USP, y cuenta con el apoyo de la FAPESP. También se desarrolla en el ámbito de otros dos proyectos apoyados por la FAPESP: en el marco el doctorado directo de Leonardo Vinicius Monteiro de Assis y en el posdoctorado de Maria Nathália Moraes.

Al frente de un laboratorio que siempre trabajó con fisiología de la pigmentación, y con un enfoque comparativo (invertebrados, vertebrados no mamíferos, vertebrados mamíferos y humanos), De Lauro Castrucci pasó un período sabático en la Uniformed Services University of the Health Sciences (USUHS), en Estados Unidos, donde un grupo de científicos trabajaba con células pigmentarias de anfibios directamente responsivas a la luz.

“Yo estaba con ese grupo en Bethesda, Maryland, cuando descubrimos que el fotopigmento detectado en anfibios también estaba presente en la retina de ratones. Desde entonces, he incorporado a mis proyectos temáticos la investigación de esas opsinas en los tejidos periféricos de vertebrados con el objetivo de conocer su respuesta a la luz, a la temperatura y a las hormonas”, informó la investigadora.

Las respuestas no visuales a la luz están asociadas a la presencia de un grupo de proteínas llamadas melanopsinas. A éstas se les dio ese nombre pues se las descubrió en los melanóforos de anfibios y no en la retina, tal como sucede con otras opsinas. La melanopsina participa en procesos tales como el ajuste del reloj biológico central (ubicado en el hipotálamo de los mamíferos), que regula todas las funciones rítmicas (el sueño, la alimentación, la temperatura corporal y la liberación de diversas hormonas, como el cortisol).

Merced a la presencia de melanopsinas, las células de la piel de peces y anfibios son directamente responsivas a la luz. En los anfibios, la respuesta puede ser la migración de gránulos de pigmento dentro de la célula pigmentaria, lo cual provoca el cambio de color de la piel: el oscurecimiento, por ejemplo.

“En vertebrados no mamíferos, demostramos que los fotones interactúan con las melanopsinas y provocan una señalización celular. Dicha señalización consiste en una cascada de eventos similar a la que produce la luz en la retina de los mamíferos”, resaltó la investigadora. “Se trata de una vía conservada evolutivamente. La melanopsina es una opsina antigua en términos evolutivos. Es más primitiva, en la medida en que no forma imágenes: es un fotopigmento únicamente destinado a la percepción de claro y oscuro. El hecho de que la cascada que induce la luz en la piel de esos no mamíferos sea idéntica a la cascada que induce la luz en la retina del ser humano constituye un hallazgo importante en fisiología comparativa”, añadió.

“Nuestro grupo en la USP fue el primero en demostrar que las melanopsinas están presentes también en las células pigmentarias de aves y de mamíferos. Y que pueden desempeñar un papel en el ajuste del reloj de las células pigmentarias de mamíferos en respuesta a la luz visible, al infrarrojo y al ultravioleta”, informó De Lauro Castrucci.

Debido a que la melanopsina está relacionada con la percepción de la luz y con el ajuste del reloj biológico central, los investigadores se preguntaron entonces si esas células periféricas que responden a la luz no serían también, ellas mismas, “relojes”. Y de ser así, de qué manera la respuesta a la luz podría ajustar su “maquinaria de reloj”. En otras palabras, ¿cuáles serían las vías de señalización implicadas en la cascada de eventos desencadenada a partir de la impresión luminosa de las melanopsinas?

“Desmentimos el paradigma de que los mamíferos sólo pueden percibir luz visible a través de la retina. Demostramos que las células pigmentarias, los melanocitos, también pueden responder a la luz, mediante el aumento de la síntesis de melanina y la modificación de los llamados genes de reloj. Y esta respuesta está exacerbada en el melanocito maligno, es decir, en el melanoma. El hecho de que el melanoma sea tan sensible a la luz y que tenga sus genes de reloj tan afectados hace que los mecanismos implicados puedan pensarse como dianas terapéuticas contra la progresión de ese tipo de cáncer”, declaró De Lauro Castrucci a Agência FAPESP.

Otro hallazgo en el marco de ese proyecto reside en el hecho de que las respuestas inducidas por la radiación UVA, tales como el aumento del contenido de melanina y la activación de genes de reloj, por ejemplo, se pierden cuando ese estímulo se asocia al calor. Éste es el primer relato de la interacción radiación UVA/ calor, el cual podrá constituir la base de una modalidad de tratamiento de pacientes con enfermedades de despigmentación como el vitiligo, por ejemplo.

En el caso específico de los melanomas, el estudio hasta ahora se ha venido realizando en cultivos de células. El próximo paso del grupo consistirá en investigar el proceso in vivo con ratones, comparando en animales con y sin melanomas qué sucede con sus maquinarias de relojes periféricos. “Estamos dando inicio a esta etapa y vamos a estudiar tanto los tumores y los tejidos adyacentes como otros órganos, pues sabemos que el cáncer ejerce un efecto macro en diversos tejidos, tales como los del hígado, el tejido adiposo y el tejido adiposo marón, que aún es poco comprendido”, adelantó De Lauro Castrucci.

Este eventual camino hacia la prevención y el tratamiento del cáncer y de enfermedades despigmentarias le aporta una notable perspectiva de aplicación a una investigación de gran porte que se desarrolla en el campo de la ciencia básica.